上消化道腺瘤中APC基因嵌合现象探索及其临床意义

　　本研究针对APC基因嵌合现象与上消化道多发性腺瘤的关联展开深入探讨，通过两例孤立性十二指肠APC嵌合病例及扩展队列分析，首次证实了局部APC嵌合可独立引发十二指肠腺瘤，并为多发性胃肠道腺瘤的分子诊断提供了关键决策路径。

　　

在探索上消化道腺瘤的发病机制时，研究人员聚焦于APC（Adenomatous Polyposis Coli）基因嵌合现象。家族性腺瘤性息肉病（FAP）通常由胚系APC致病性变异引起，其特征是结直肠成百上千的腺瘤生长。然而，APC嵌合现象可在无胚系易感因素的情况下导致多发性结直肠腺瘤，但其与上消化道多发性腺瘤的关联尚不明确。

本研究报道了两例罕见病例：第一例为61岁男性，因上腹痛行胃十二指肠镜（EGD）检查，发现壶腹部腺瘤伴十余个十二指肠腺瘤，但结直肠仅有一个非进展性腺瘤。通过定制msCRC panel（涵盖APC、MUTYH、POLE等20个基因）进行靶向下一代测序（NGS），在所有十二指肠腺瘤中检出相同APC致病性变异c.4510_4513dup，而直肠腺瘤中缺失。为排除克隆关系，使用Cancer Hotspot panel分析显示各腺瘤存在独特SMAD4、ERBB2等变异，证实为嵌合现象。该变异未在白细胞、尿液和口腔拭子DNA中检出（检测限约1%），提示嵌合局限于十二指肠。

第二例为25岁男性，13年内发展出多个十二指肠腺瘤。胚系检测仅发现MUTYH单等位基因致病变异，但NGS分析显示所有十二指肠腺瘤共有APC c.2803_2804insC变异，且相邻正常十二指肠黏膜也检出该变异，而结肠增生性息肉中缺失，再次支持十二指肠局限性嵌合。

研究进一步扩大至13例上消化道腺瘤患者队列，包括多发性上消化道腺瘤、单十二指肠腺瘤伴多结直肠腺瘤、以及已知结直肠APC嵌合伴上消化道腺瘤者。结果显示，前三类患者未检出APC嵌合，但部分病例存在克隆关系或混合嵌合现象。而所有已知结直肠APC嵌合患者的十二指肠腺瘤均携带相同嵌合变异，其中一例还广泛存在于白细胞、尿液和口腔DNA中。

讨论部分强调，本研究首次提出孤立性十二指肠APC嵌合的概念，并构建了多发性胃肠道腺瘤的分子决策树，以区分克隆关系、纯嵌合与混合嵌合。研究建议，对多发性十二指肠或壶腹周围腺瘤患者应考虑APC嵌合检测，并按FAP指南进行上消化道监测，同时至少进行一次结肠镜检查以排除结直肠受累。反之，结直肠APC嵌合患者也需接受胃十二指肠镜筛查。未来需更大样本以完善临床管理策略。