双重免疫检查点阻断（抗PD-1与抗TIGIT）在dMMR子宫内膜癌中的治疗前景与挑战

　　来自多中心的研究团队开展针对dMMR子宫内膜癌免疫治疗耐药问题的研究。早期数据显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合维博利珠单抗（vibostolimab）可显著提高客观缓解率至65%，且75%应答者12个月内无进展，为克服PD-1单药耐药提供新策略。

　　

在过去十年中，免疫检查点抑制剂已彻底改变包括子宫内膜癌在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。尤其值得关注的是错配修复缺陷（dMMR）肿瘤——约占子宫内膜癌的25%至30%——因其高肿瘤突变负荷和免疫原性，已成为重要的生物标志物定义亚组。

在现有药物中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）在多种dMMR肿瘤中显示出持久获益，目前已获美国FDA批准用于经治、不可切除或转移性dMMR或微卫星不稳定性高（MSI-H）的实体瘤患者。这一批准得到KEYNOTE-158试验的支持，其中帕博利珠单抗单药在经治晚期dMMR子宫内膜癌中达到50%的客观缓解率，4年缓解持续率为66%，中位无进展生存期（PFS）为13.1个月。尽管如此，仍有一半患者未能应答，且即使在应答者中，疾病也可能在一年内进展，凸显了PD-1单药治疗的潜力与局限。

为扩大帕博利珠单抗的获益，3期NRG-GY018试验评估了帕博利珠单联合化疗作为晚期或复发性子宫内膜癌一线治疗的疗效。在dMMR肿瘤患者中，结果显著：帕博利珠单抗组的中位PFS未达到，而单纯化疗组为6.5个月。这些发现改变了前线治疗实践，表明帕博利珠单抗可显著增强标准化疗的疗效。

为何需要双重检查点阻断？

TIGIT是一种在T细胞和自然杀伤细胞上表达的抑制性受体。当其与肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的CD155结合时，可抑制免疫活性，实质上对免疫反应施加“刹车”。值得注意的是，TIGIT常与PD-1在肿瘤微环境中的耗竭T细胞上共表达，尤其是在dMMR子宫内膜癌等免疫原性肿瘤中。

抗TIGIT抗体维博利珠单抗（vibostolimab）旨在阻断这一通路。与帕博利珠单抗联用时，该组合可通过靶向两个不同的免疫抵抗机制，重振T细胞并恢复抗肿瘤免疫力。这使得双重检查点阻断对dMMR肿瘤特别有吸引力，因此类肿瘤常呈现高免疫细胞浸润和多重免疫抑制信号。

这一理论在KEYVIBE-005试验中得到验证——这是一项2期研究，评估了帕博利珠单抗与维博利珠单抗联合制剂在经治dMMR子宫内膜癌患者中的疗效。初步结果令人鼓舞：联合治疗达到65%的总体缓解率，且75%的应答者在至少12个月内保持无进展。这些结果表明，与PD-1单药治疗的历史结果相比，存在有意义的协同效应。重要的是，安全性特征可控，未报告意外的免疫相关不良事件。

尚存挑战

尽管早期结果令人振奋，帕博利珠单抗/维博利珠单抗仍处于研究阶段。目前尚无3期随机试验证明其在dMMR子宫内膜癌中优于帕博利珠单抗单药。在广泛采用该组合之前，还需解决成本、可及性及潜在叠加毒性等问题。

正在进行中的KEYNOTE-C93试验可能有助于回答其中部分问题。这项3期研究评估了一线帕博利珠单抗在晚期/复发性dMMR子宫内膜癌中的疗效，主要终点为PFS和总生存期。结果尚未公布，但该试验可能为未来组合疗法设立基准。

同样，KEYNOTE-B21评估了帕博利珠单抗作为辅助治疗用于高风险术后子宫内膜癌患者。尽管整体试验未达到无病生存终点，亚组分析显示dMMR患者的无病生存期有所改善，表明在更早期疾病中可能存在获益，值得进一步研究。

还有一些关键问题亟待厘清，以明确帕博利珠单抗/维博利珠单抗的角色：

• •

  是否存在可识别最可能获益患者的预测性生物标志物？

• •

  双重检查点阻断在更早期疾病、维持治疗等场景中是否有效？

结论

免疫治疗为dMMR子宫内膜癌患者带来了希望和实质获益，但对更持久和普遍应答的需求仍至关重要。像帕博利珠单抗联合维博利珠单抗这样的新策略，或许有助于应对部分挑战。通过靶向多重免疫通路，这些组合有望提高缓解率，帮助患者更长时间保持缓解。虽然仍处于早期阶段，但希望这些新方法能为更多患者带来更好、更持久的结局。