Benvitimod（苯维莫德）1%乳膏治疗特应性皮炎的有效性与安全性：一项针对2岁及以上患者的III期随机临床试验

　　本研究报道了苯维莫德（Benvitimod，Tapinarof）1%乳膏在中国中重度特应性皮炎（AD）患者中的III期临床试验结果，证实其可显著改善湿疹面积及严重程度指数（EASI75）、研究者总体评分（IGA 0/1）及瘙痒数字评分（PP-NRS），安全性良好，为AD患者提供了一种新型非激素外用治疗选择。

　　

方法

试验设计

本项III期多中心随机双盲赋形剂对照试验在中国35个中心开展，时间为2023年6月至11月。研究经各中心伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。经过14天筛选期后，患者按2:1比例随机分配至苯维莫德1%乳膏组或赋形剂组，分层因素包括IGA严重程度（3 vs 4）和年龄组（2–6岁、7–11岁、12–17岁、≥18岁）。分配序列由独立统计师使用SAS生成，并通过中央交互式网络应答系统实施，确保分配隐藏。研究在8周治疗期内保持双盲设计。治疗期结束后，受试者可选择进入一项44周开放标签扩展试验。

试验参与者

入选患者为2岁及以上中国籍中重度AD患者，疾病持续时间因年龄而异：2–11岁需≥3个月，12–17岁需≥6个月，成人需≥1年。所有患者基线时IGA评分≥3分，体表面积（BSA）受累范围为5–35%（不包括头皮）。

试验治疗

患者每日两次涂抹苯维莫德1%乳膏或赋形剂乳膏。治疗期间允许使用温和保湿剂。开放标签扩展阶段允许使用中低效价外用钙调磷酸酶抑制剂作为救援治疗，最长28天。

结局指标

主要疗效终点为第8周时达到EASI75的患者比例。关键次要终点为第8周时达到IGA 0/1且较基线下降≥2分的患者比例。其他次要终点包括EASI90、BSA百分比变化以及PP-NRS评分下降≥3分的患者比例。

安全性评估

安全性评估包括不良事件（TEAE）及严重不良事件发生率、局部应用部位反应、体格检查、实验室参数和心电图变化。不良事件按CTCAE标准分级。

统计分析

计划纳入249例患者以在90%检验效能下检测主要终点差异。预计应答率分别为苯维莫德组55%、赋形剂组30%，采用双侧α=0.05。主要分析基于意向治疗人群，使用分层Cochran–Mantel–Haenszel检验比较分类终点，连续变量采用混合模型重复测量分析。

结果

受试者

共筛查319例患者，272例完成随机分组（苯维莫德组183例，赋形剂组89例）。两组基线人口学及临床特征均衡。患者年龄范围为2–74岁，中位AD病程为43个月，平均EASI评分为11.2±5.2，92.3%患者为中度AD（IGA=3），平均BSA受累面积为14.7%。

治疗结果

治疗8周后，苯维莫德组EASI75应答率为54.4%，显著高于赋形剂组的25.5%（P<0.001）。早在第4周即观察到统计学显著差异（37.9% vs 19.7%, P=0.007）。儿童亚组（2–17岁）中，苯维莫德组EASI75应答率达69.2%，显著高于赋形剂组31.0%。

IGA 0/1应答率在苯维莫德组为46.2%，赋形剂组为21.4%（P<0.001）。EASI90应答率分别为33.9% vs 13.5%（P<0.001）。在12岁及以上患者中，苯维莫德组PP-NRS评分下降≥3分者占54.0%，显著高于赋形剂组27.9%（P=0.005）。

安全性

苯维莫德组TEAE发生率为51.4%，赋形剂组为43.2%。最常见TEAE为应用部位反应（8.7% vs 1.1%）和毛囊炎（7.7% vs 4.5%）。大多数TEAE为轻度至中度，3-5级TEAE发生率分别为4.4% vs 3.4%。因TEAE中止试验者分别为4.4% vs 3.4%，无死亡事件报告。

长期观察

43例患者进入开放标签扩展阶段，其中62.7%患者实现并维持IGA 0/1状态超过16周。Kaplan–Meier分析显示，达到IGA 0的患者中约50%在200天内未复发。扩展期内仅报告1例3级TEAE（代谢综合征）。

讨论

本研究证实苯维莫德1%乳膏在中国中重度AD患者中具有显著疗效和良好安全性，其结果与国外Tapinarof制剂在ADORING和ZBB4试验中的数据高度一致。苯维莫德通过激活Ah受体调控皮肤屏障功能并抑制Th2炎症反应，发挥多重抗炎及修复作用。开放标签扩展数据提示其疗效可长期维持，部分患者可实现停药后持续缓解。苯维莫德为代表的新型AhR激动剂为AD治疗提供了充满前景的非激素选择。