处理完成三联组合霜治疗中国中重度黄褐斑患者的多中心随机对照临床试验研究

　　针对黄褐斑这一影响面部美观的慢性获得性色素沉着性疾病，来自中国医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、三臂平行组、安慰剂对照的临床试验。研究证实含氟轻松0.01%、氢醌4%和维A酸0.05%的三联组合霜(TCC)在中国中重度黄褐斑患者中具有显著疗效，且安全性良好，为该疾病的临床治疗提供了有力证据。

　　

黄褐斑是一种慢性获得性色素沉着性疾病，患者表现为面部色素斑片，在全球范围内影响8.8%至40%的人群。目前该疾病的主要治疗方法是外用药物，其中三联组合霜(TCC)(Tri-Luma，Galderma)包含氟轻松0.01%、氢醌4%和维A酸0.05%，是对1975年首次提出的Kligman-Willis配方的改进，并于2002年获得美国食品药品监督管理局批准。这种乳膏在高加索人种和其他种族中显示出良好的疗效。然而，其在中国患者中的疗效尚未得到证实，且在中国市场没有获批的制剂。在这项三期试验(ChiCTR2100043798)中，研究人员旨在探讨TCC的疗效和安全性。

该研究获得了中国医科大学附属第一医院伦理委员会的批准(编号2020YL026)，所有患者均签署了知情同意书。纳入标准为：年龄18-60岁的患者，患有中重度面部黄褐斑(Melasma Severity Score [MSS] [0-3分四级评分量表] ≥2分)。排除孕妇以及面部皮肤状况会干扰黄褐斑诊断的患者。患者招募时间为2020年10月14日至2021年8月18日。入选参与者(n=320)按2:2:1的比例随机分配接受Tri-Luma、仿制药制剂(由浙江方沃药业有限公司生产的相同TCC)或安慰剂治疗。所有患者在睡前至少30分钟涂抹药膏，每日一次，持续8周。在试验期间，监测不良事件(AEs)的发生和三种活性成分的全身吸收情况。

主要疗效终点是基于与基线相比，在第4周和第8周访视时MSS评分至少降低两点的患者比例。次要疗效变量是黄褐斑面积和严重程度指数(MASI)降低不少于50%的患者百分比。

试验结果显示，293名患者完成了为期8周的治疗，其中267名符合方案集(PPS)分析条件。值得注意的是，三个组在基线时的MSS和MASI评估没有显著差异(P>0.05)。同样，患者的年龄、性别、身高、体重或种族等人口统计学因素在三组间具有可比性。

总体而言，经过8周治疗后，Tri-Luma组的MSS有效率为35.6%(37/104)，仿制药制剂组为41.1%(44/107)，安慰剂组为7.1%(40/56)，表明两个治疗组的疗效均优于安慰剂(均P<0.001)。然而，仿制药制剂组与Tri-Luma组在疗效上无显著差异(P=0.408)。此外，在前4周内两个治疗组均观察到临床上有意义的改善。

在活性成分的全身吸收评估中，三个组中均未检测到氢醌或醋酸氟轻松，或低于定量限。维A酸水平在整个研究期间保持在正常生理范围内，治疗前后无显著波动。与安慰剂组相比，两个治疗组的不良事件发生率显著更高。最常见的不良事件是红斑(88/233，37.8%)、用药部位疼痛(87/233，37.3%)和脱屑(72/233，31.0%)。记录的大多数不良事件为轻度至中度，试验期间未发生与试验药物相关的严重不良事件。

先前的临床研究表明，37.9%接受Tri-Luma治疗的患者实现了MSS评分至少降低两点，这与本试验结果一致。这种不同种族间的药效学一致性证实了三联组合制剂的高治疗效果，为其广泛的临床应用奠定了坚实基础。该试验确认仿制药制剂在中国中重度黄褐斑患者的短期管理中表现出与Tri-Luma相当的疗效和安全性。然而，鉴于治疗仅评估了8周，研究人员未能评估长期耐受性、持久疗效或复发率，这些问题在以往与三联组合疗法相关的研究中已有报道。需要进一步延长试验来评估中国黄褐斑患者的最佳维持方案和复发缓解策略。