综述：神经退行性疾病中的蛋白质聚集

　　本综述系统阐述了神经退行性疾病中蛋白质聚集的分子机制，重点聚焦于Aβ、tau、α-Syn等病理蛋白的朊病毒样特性、交叉播种（cross-seeding）现象及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病中的诊断标志物价值与靶向治疗策略，为开发新型生物标志物和干预手段提供了重要理论依据。

　　

引言

蛋白质聚集是多种神经退行性疾病的病理标志，这些聚集物会损害细胞功能并促进神经炎症。此类疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）。这些疾病中涉及的关键病理蛋白包括β淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白、α-突触核蛋白（α-Syn）、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）。尽管这些蛋白的结构、功能、分布和表达水平各不相同，但它们都经历了朊病毒样聚集过程。在生理条件下，这些蛋白是可溶的，并积极参与各种细胞功能。而在基因突变、过度表达、异常翻译后修饰（PTMs）以及暴露于环境应激源等病理条件下，它们的分子内和分子间相互作用被破坏。分子间作用力（如氢键和疏水相互作用）的变化促进了β-折叠的形成，进而增强了蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质聚集。此类富含β-折叠的蛋白质聚集体可以作为模板形成de novo原纤维。

在原纤维形成过程中，朊病毒样蛋白表现出显著的适应性，在不同条件下形成的原纤维显示出不同的结构特征和播种能力。这些具有特定结构特征和播种能力的朊病毒样蛋白聚集体被称为“株系”（strains）。临床数据表明，几乎每种神经退行性疾病都可以根据临床症状、疾病进展和病理特征进一步分为多个亚型，这种异质性被认为至少部分与疾病特异性株系有关。不同株系的病理蛋白在不同细胞类型或大脑区域启动不同的播种事件，导致不同的疾病表型。

最近的研究表明，朊病毒样蛋白种子可以通过称为“交叉播种”（cross-seeding）或“反式播种”（trans-seeding）的过程启动其他病理蛋白的聚集。交叉播种是指人体内产生的不同朊病毒样蛋白之间的播种，而反式播种涉及来自微生物朊蛋白的朊病毒样蛋白的播种。通过“交叉播种”和“反式播种”形成的蛋白质聚集体在结构和功能上与单一蛋白质形成的聚集体不同。鉴于朊病毒样蛋白及其细胞内和细胞外环境的多样性和复杂性，它们的相互作用是错综复杂的，这种复杂性导致了人体内存在多种朊病毒样蛋白株系。

AD中的蛋白质聚集

AD是一种与年龄相关的神经退行性疾病，是老年人中最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的50-70%。由于人口老龄化，全球约有5000万人患有痴呆症，这严重威胁患者的生活质量并增加了疾病负担。AD的主要临床表现是进行性记忆丧失，可能伴有定向障碍、语言障碍和情绪不稳定。AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是细胞外老年斑（SPs）和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。SPs的主要成分是聚集的Aβ，而NFTs主要由过度磷酸化和截短的tau组成。

AD中的Aβ聚集

Aβ是一种通过淀粉样前体蛋白（APP）依次被β-分泌酶和γ-分泌酶切割而产生的肽段。APP是一种I型跨膜蛋白，具有大的细胞外糖基化N端结构域和较短的细胞质C端结构域。在生理条件下，APP主要通过非淀粉样生成途径降解。非淀粉样生成途径主要是指APP被α-分泌酶切割，产生一个包含83个氨基酸残基的C端片段（C83）和一个称为可溶性APP-α（sAPPα）的分泌片段。随后，C83被γ-分泌酶切割形成P3肽和APP细胞内结构域（AICD）。此外，在生理条件下，β-分泌酶（β-APP裂解酶[BACE1]）的同源物θ-分泌酶（BACE2）可以在Aβ的F20处切割APP，产生C80并阻止Aβ产生。APP的淀粉样蛋白生成过程是通过BACE1在Aβ的D1处切割APP，产生sAPPβ和C99来进行的。此后，γ-分泌酶切割C99产生Aβ_1-40和Aβ_1-42（它们是SPs的主要成分）以及AICD。BACE1是Aβ生产中的限速酶。值得注意的是，sAPPα可以通过抑制BACE1来减少Aβ的产生。

天冬酰胺内肽酶（AEP）也可以切割APP以促进SPs的形成，因此AEP也被称为δ-分泌酶。它是一种在酸性条件下被激活的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，并特异性在其底物的天冬酰胺残基C端进行切割。AEP在N585的C端切割APP，生成APP_586-695片段，该片段更容易被β-和γ-分泌酶切割以产生Aβ。此外，AEP在N294的C端切割BACE1并增强其酶活性，促进Aβ生产。另外，AEP在溶酶体中降解α-分泌酶，从而抑制非淀粉样生成途径。

患者大脑中的SPs首先发生在前额叶新皮层和基底颞叶皮层，然后扩散到整个新皮层，并逐渐沿着神经元投射通路侵入边缘系统、纹状体和