AIMP2作为胶质母细胞瘤抗血管生成治疗反应的新型预测生物标志物的多组学与单细胞研究

　　本文推荐了一项关于AIMP（氨基酸tRNA合成酶复合物相互作用多蛋白）在胶质瘤血管生成及治疗响应中作用的重要研究。研究通过多组学分析（包括转录组、表观遗传和蛋白质组数据）和单细胞测序技术，发现AIMP2表达与血管生成基因集显著相关，且在复发胶质母细胞瘤（GBM）中高表达AIMP2的患者对抗血管生成药物（如贝伐珠单抗和瑞戈非尼）响应更佳。研究进一步鉴定出AIMP2特异性CpG位点（如cg04317940）的甲基化状态可作为临床分层的实用标志物。空间转录组分析显示AIMP2在肿瘤组织中均匀表达，尤其在星形细胞样细胞中富集，提示其可能通过EGFR相关通路调控肿瘤血管生成。该研究为改善复发GBM患者分层及抗血管治疗个体化策略提供了新见解。

　　

AIMP1、AIMP2和AIMP3与血管生成通路在多种癌症中的关联

研究首先通过泛癌分析探讨了AIMP1、AIMP2和AIMP3 mRNA表达与血管生成通路基因集之间的相关性。利用TCGA数据库中33种癌症的转录组数据，结合Panther通路血管生成基因集（141个基因）和KEGG VEGF信号通路基因集（76个基因），发现AIMP1表达在所有癌症中均与血管生成基因集呈显著正相关（除胆管癌外）。AIMP2和AIMP3也分别在24种和21种癌症中显示出显著相关性。这一发现表明AIMP家族成员与血管生成通路在多种癌症中存在广泛关联，为后续在胶质瘤中研究其与抗血管生成治疗响应奠定了基础。

AIMP在胶质瘤与正常脑组织中的多组学差异表达

研究进一步聚焦于胶质瘤，分析了AIMP1、AIMP2和AIMP3在肿瘤组织与正常脑组织中的表达差异。转录组分析显示，在TCGA胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中，AIMP1和AIMP2的mRNA表达显著高于正常脑组织（GTEx数据），而AIMP3的表达无显著差异。然而，蛋白质水平的免疫组化（IHC）分析（数据来源于人类蛋白质图谱）表明，AIMP1、AIMP2和AIMP3在GBM和LGG组织中的蛋白表达均高于正常脑组织，提示AIMP3可能在胶质瘤发生中通过转录后机制发挥作用。此外，研究还发现AIMP表达与肿瘤级别和复发状态相关：高级别胶质瘤（III和IV级）中AIMP1、AIMP2和AIMP3的mRNA表达均高于低级别（II级）肿瘤；复发胶质瘤中AIMP2和AIMP3的表达显著高于原发性肿瘤，AIMP1也呈现上调趋势。

AIMP表达对胶质瘤预后的影响及与治疗响应的关联

通过分析多个胶质瘤队列（TCGA、CGGA、REMBRANDT和Gravendeel）的生存数据，研究发现AIMP1、AIMP2和AIMP3的表达对患者总生存（OS）的影响在不同队列中不一致，提示其预后价值可能受治疗异质性的影响。例如，在TCGA GBM队列中，高AIMP2表达与改善的OS相关，而在REMBRANDT队列中则与较差的OS相关。这种不一致性表明AIMP的表达可能影响特定治疗方式的响应，从而驱动研究者进一步探索其在同质治疗队列中的作用。

AIMP作为抗血管生成治疗响应预测标志物的回顾性临床试验分析

研究回顾性分析了两个抗血管生成治疗复发GBM的临床试验数据集：REGOMA试验（评估瑞戈非尼与洛莫司汀疗效）和BELOB试验（评估贝伐珠单抗单药及与洛莫司汀联合疗效）。结果表明，在高AIMP2表达亚组中，抗血管生成治疗显著改善患者OS。在REGOMA试验中，瑞戈非尼相比洛莫司汀在高AIMP1、AIMP2和AIMP3表达亚组中均带来生存获益，其中高AIMP2亚组的风险比（HR）为4.75。在BELOB试验中，贝伐珠单抗联合洛莫司汀在高AIMP2表达亚组中相比单药治疗显著改善OS（HR为2.3）。这些发现提示AIMP2高表达可能识别出对抗血管生成治疗更敏感的复发GBM患者亚群。

AIMP CpG位点甲基化状态作为临床适用分层标志物的潜力

为开发临床适用的分层工具，研究分析了AIMP基因的CpG位点甲基化状态与基因表达及治疗响应的关系。通过TCGA数据，鉴定出多个与AIMP表达显著相关的CpG位点。其中，AIMP2-cg04317940的甲基化水平与AIMP2表达负相关，且在贝伐珠单抗治疗的GBM患者中，该位点低甲基化（对应高AIMP2表达）与改善的OS和无病生存（DFS）独立相关。此外，在贝伐珠单抗治疗的星形细胞瘤中，AIMP3-cg05806054和AIMP3-cg01783282的低甲基化与疾病稳定（相比进展）显著相关。这些CpG位点有望作为预测抗血管生成治疗响应的 epigenetic 生物标志物。

单细胞和空间转录组分析揭示AIMP2在GBM中的细胞类型特异性表达

通过分析单细胞转录组数据（整合GSE131928、GSE163108和GSE84465）和空间转录组数据，研究探索了AIMP2在GBM肿瘤微环境中的表达分布。空间转录组分析显示AIMP2在肿瘤组织中均匀表达，无明显区域聚集，提示其可能全局性参与肿瘤血管调控。单细胞分析发现AIMP2在星形细胞样（AC-like）细胞中表达最高，其次为间充质样（MES-like）细胞。AC-like细胞以EGFR扩增/过表达为特征，而EGFR已知调控VEGF表达，这为AIMP2通过EGFR相关通路影响肿瘤血管生成提供了机制解释。均质的空间分布也暗示针对AIMP2高表达肿瘤的抗血管治疗可能产生更一致的疗效。

讨论与未来方向

本研究首次全面报道了AIMP家族与血管生成通路的泛癌关联，并深入探讨了AIMP2作为抗血管生成治疗响应预测标志物在胶质瘤中的作用。研究发现AIMP2高表达与肿瘤侵袭性、复发及抗血管治疗敏感型相关，其特异性CpG甲基化状态（如cg04317940）可作为实用分层工具。单细胞和空间分析提示AIMP2通过AC-like细胞中的EGFR-VEGF轴调控血管生成。尽管回顾性临床试验分析显示 promising 结果，但未来需在前瞻性队列中验证AIMP2的预测价值。此外，AIMP2作为非酶支架蛋白，其功能影响可能依赖于与ARS复合物其他成员的互作，需进一步研究以阐明其生物学机制和靶向潜力。