AIMP2作为胶质母细胞瘤抗血管生成治疗反应的新型预测生物标志物的多组学与单细胞研究

　　本研究发现AIMP2（氨基酸tRNA合成酶复合物相互作用多复合物蛋白2）在胶质母细胞瘤（GBM）中高表达，且与血管生成通路显著相关。通过多组学分析和回顾性临床试验（REGOMA和BELOB）验证，证实高AIMP2表达患者对抗血管生成药物（如贝伐珠单抗和瑞戈非尼）治疗反应更佳，总体生存期显著改善。研究还鉴定出AIMP2特异性CpG位点（cg04317940）甲基化状态可作为临床分层的实用标志物。单细胞转录组分析揭示AIMP2在星形胶质细胞样细胞中高表达且空间分布均匀，提示其通过EGFR-VEGF通路调控肿瘤血管生成。该研究为复发GBM患者抗血管生成治疗的个体化策略提供了新见解。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度血管化的异质性肿瘤，然而抗血管生成疗法带来的生存获益有限。缺乏经过验证的预测性生物标志物用于治疗反应分层仍然是主要挑战。氨基酸tRNA合成酶复合物相互作用多复合物蛋白（AIMP）1/2/3涉及中枢神经系统疾病，但它们在胶质瘤中的作用尚未探索。本研究调查了它们与血管生成的关联及其作为抗血管生成治疗反应预测性生物标志物的重要性。

在这项多队列回顾性研究中，分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）、中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）、REMBRANDT、Gravendeel、BELOB和REGOMA试验的胶质瘤样本，以及四个单细胞转录组数据集。多组学分析整合了转录组、表观遗传和蛋白质组数据。使用Kaplan-Meier和Cox比例风险模型评估AIMP在异质性和同质性治疗组中的潜在预后价值。利用单细胞转录组学，探索了AIMP2在GBM中的空间和细胞类型特异性表达。

AIMP1/2/3表达与TCGA癌症中的血管生成显著相关。在胶质瘤中，AIMP在肿瘤组织 versus 正常组织、高级别 versus 低级别胶质瘤、以及复发 versus 原发性肿瘤中表达上调（P < 0.05）。对评估不同抗血管生成药物的两项临床试验进行回顾性分析发现，高AIMP2亚组对GBM治疗的反应有所改善[REGOMA: HR, 4.75 (1.96–11.5), P < 0.001; BELOB: HR, 2.3 (1.17–4.49), P = 0.015]。AIMP2-cg04317940甲基化成为一个临床适用的分层标志物。单细胞分析显示AIMP2在肿瘤组织中均匀表达，特别是在星形胶质细胞样细胞中，提示其与肿瘤血管生成存在机制联系。这些发现为AIMP在血管生成中的作用提供了新见解，为改善复发GBM的患者分层和治疗结果提供了可能。

研究意义：本研究将AIMP2鉴定为预测复发GBM抗血管生成治疗反应的新型生物标志物。通过多组学和单细胞分析，显示AIMP2在侵袭性胶质瘤中上调并与血管生成相关。其表达和甲基化状态提供了一个临床适用的分层工具，使得在接受抗血管生成治疗的患者中能够实现更个性化的治疗方法和改善结果。

血管生成是实体瘤的关键病理标志。在所有实体瘤中，胶质母细胞瘤（GBM）拥有最广泛的血管系统，支持肿瘤生长和增殖。一系列抗血管生成疗法，包括抗VEGF疗法，在过去十年中被广泛探索用于治疗GBM和高级别星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤。贝伐珠单抗，一种抗VEGF药物，于2017年被FDA批准用于治疗复发GBM。尽管注意到无进展生存期延长，但研究未能观察到对复发GBM患者总生存期（OS）的影响。作为新诊断GBM的一线治疗，未观察到贝伐珠单抗治疗的生存获益。其他抗血管生成疗法的临床试验结果，如阿柏西普、多韦替尼、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、伊马替尼、帕唑帕尼和马里佐米，对于治疗复发GBM并不令人鼓舞，未观察到对无进展生存期和/或OS的影响。尽管抗血管生成疗法在改善胶质瘤生存方面失败，但由于其治疗高度血管化肿瘤的潜力，血管生成仍然是该疾病的重要治疗靶点。目前有40多项针对GBM的抗血管生成药物临床试验正在进行中。

很可能，缺乏有效的患者分层和选择导致了抗血管生成疗法在GBM/其他高级别胶质瘤中的有限成功，识别可能从这些治疗中获益的亚组可以提高治疗效果。目前，没有经过验证的生物标志物可以有效选择可能从抗血管生成治疗中获益的GBM患者。因此，预测性分子生物标志物对患者选择至关重要，并最终决定治疗功效的成功。

氨基酸tRNA合成酶（ARS）复合物相互作用多复合物蛋白（AIMP）1/2/3是一组多功能蛋白的一部分，它们形成ARS。AIMP是密切相关的辅助蛋白，在多tRNA合成酶复合物组装中起关键支架作用。AIMP还显示在神经系统疾病和神经系统中发挥作用；然而，尽管它们参与中枢神经系统功能，但AIMP在胶质瘤中的基因组和表观基因组作用尚未探索。

AIMP1与血管生成之间的关联已经建立，而AIMP2可能通过调节WNT/β-连环蛋白信号通路在血管生成中发挥作用，调节TRAF2和FUBP1，进而影响VEGF和血管生成。AIMP3调节p53激活和基因组稳定性，从而调节血管生成。尽管AIMP与血管生成之间存在关系，但尚未在癌症血管生成的背景下研究AIMP的基因组和表观基因组作用。鉴于AIMP在胶质瘤血管生成中的潜在理论效应，研究AIMP在胶质瘤血管生成和抗血管生成治疗反应中的影响是必要的，特别是为了探索AIMP在分层这些治疗反应者方面的潜力。

在这项研究中，全面调查了AIMP表达与33种癌症中血管生成基因集之间的关联，以揭示它们与血管生成通路的联系。然后专注于胶质瘤 versus 正常脑组织中AIMP的差异多组学表达，以评估AIMP表达在调节胶质瘤抗血管生成治疗反应中的潜在影响。然后分析了AIMP在多队列胶质瘤中无论接受何种治疗的潜在预后作用，为回顾性研究它们在两个抗血管生成治疗特异性临床试验队列中的潜在预后作用提供理论依据。探索了AIMP作为这些临床试验中抗血管生成治疗反应的预测性生物标志物。为了识别既调节AIMP表达又决定治疗反应的CpG位点，这些位点可能在实验室环境中用于分层患者，进行了AIMP CpG的全面表观遗传研究。为了提供AIMP与血管生成关系的可能机制解释，利用了四个额外的单细胞转录组队列，包括一个空间转录组队列，并在单细胞水平探索了AIMP与某些细胞类型的关联。总之，本研究旨在为利用AIMP状态作为未来抗血管生成临床试验的潜在生物标志物奠定基础。

使用多个公开可用的胶质瘤数据集进行分析。这些包括具有基因组和临床数据的多机构数据集[癌症基因组图谱（TCGA）、中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）、REMBRANDT和Gravendeel]，两个复发GBM的抗血管生成治疗临床试验（REGOMA和BELOB试验），一个空间转录组GBM数据集，和三个串联的单细胞转录组GBM数据集（GSE131928、GSE163108和GSE84465）。

为了建立AIMP与癌症中血管生成的可能关联，调查了AIMP1/2/3与33种TCGA癌症中血管生成Panther通路和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路基因集mRNA表达之间的相关性。引人注目的是，AIMP1表达除CHOL外所有癌症均显示显著正相关。AIMP2和AIMP3表达在Panther通路分析中分别显示在33种TCGA癌症中的24种和21种中显著相关。在KEGG通路基因集分析中，AIMP2和AIMP3表达分别显示在33种TCGA癌症中的20种和21种中与血管生成基因集表达显著相关。这些发现强烈表明AIMP1/2/3基因与跨癌症的血管生成通路存在关联，为研究AIMP在GBM和LGG抗血管生成治疗反应中的作用提供了理论依据，原因是AIMP在中枢神经系统功能中的作用以及这些肿瘤中血管增加。

此外，专注于胶质瘤并将多组学分析扩展到包括蛋白质表达水平，以理解图1中胶质瘤的不同相关性结果。首先，调查了TCGA-GBM、TCGA-LGG和正常脑（GTex）中AIMP1/2/3的mRNA表达水平，以确定肿瘤组织与正常脑组织相比可能的差异mRNA表达。发现与正常脑组织相比，GBM和LGG中AIMP1和AIMP2的mRNA表达水平显著更高[P值0.029（GBM-AIMP1）、0.015（GBM-AIMP2）、0.027（LGG-AIMP1）和0.018（LGG-AIMP2）]。AIMP3表达在肿瘤组织和正常脑组织之间相当，无显著差异（P > 0.05）。应注意这些不是来自同一个体的配对样本，尽管它们经过预处理和归一化以进行比较，但表达差异应解释为假设生成而非确定性。然而，在蛋白质水平，所有三种基因在GBM组织和LGG组织的免疫组织化学（IHC）染色中显示比正常脑组织更高的蛋白质表达。正常组织中的AIMP1/2/3染色为“低”，强度弱/中等，而GBM和LGG的染色一致为“高”或“中等”，所有三种蛋白质强度强/中等。这表明尽管在mRNA水平比较肿瘤组织与正常组织时未观察到AIMP3表达的显著差异，但AIMP3可能参与肿瘤发生，并且可能是GBM和LGG中需要研究的重要因素，因为在IHC中观察到蛋白质表达升高。因此，在本研究的分析中包括了AIMP3。

为了理解AIMP与肿瘤侵袭性的关联，比较了低级别（II级）和高级别（III级和IV级）肿瘤之间的AIMP mRNA表达水平。AIMP1、AIMP2和AIMP3在高级别肿瘤中与低级别肿瘤相比显著上调。比较了AIMP在原发性肿瘤和复发肿瘤之间的表达，以理解AIMP是否与复发相关，并可能在肿瘤进展中特别重要。发现AIMP2和AIMP3在复发性胶质瘤中与原发性胶质瘤相比显著上调。AIMP1在复发性胶质瘤中与原发性胶质瘤相比有增加趋势（P = 0.058）。这一观察支持肿瘤复发/进展与AIMP水平增加之间的关联，并证实了特别是在复发性GBM中研究AIMP的基础。

在调查AIMP在抗血管生成治疗患者中的潜在预后作用之前，分析了它们在多个具有异质性治疗的胶质瘤队列中的潜在预后作用。这可能表明AIMP1/2/3可能在肿瘤侵袭性和进展中发挥一般作用，无论治疗如何。基于四个GBM队列（TCGA、CGGA、REMBRANDT和Gravendeel）和五个LGG队列（TCGA-星形细胞瘤、TCGA-少突胶质细胞瘤、CGGA-星形细胞瘤、REMBRANDT-少突胶质细胞瘤和REMBRANDT-星形细胞瘤）中的AIMP1/2/3 mRNA表达水平进行了生存分析。

在GBM中，未发现AIMP1是影响任何四个队列生存的显著因素。AIMP2在TCGA和REMBRANDT队列中结果不一致，其中AIMP2表达显著影响预后；然而，在TCGA中，高表达与改善生存相关，而在REMBRANDT中，它与较差的生存相关（P < 0.05）。在多变量分析调整患者年龄和性别后，AIMP2仅在TCGA队列中与生存显著相关。AIMP3仅在TCGA队列中显示显著的潜在预后相关性，高表达水平与改善生存相关，无论是在单变量还是多变量分析中（P < 0.05）。LGG的结果模式类似，跨队列没有确证结果。

分析表明，AIMP表达对生存结果的作用是队列依赖性的，并且在多个队列中不一致。对此的可能解释是每个队列中患者可能接受的异质性治疗，以及AIMP表达可能影响治疗反应的可能性。这一观察可能与本研究的假设一致，并支持进一步研究AIMP在同质性治疗队列，特别是抗血管生成疗法中的治疗反应作用。

为了理解AIMP是否在决定抗血管生成治疗反应中起作用，回顾性分析了两个具有同质性治疗的GBM临床试验的结果，REGOMA和BELOB，这些试验的预处理转录组数据公开可用。调查了接受抗血管生成治疗后AIMP1/2/3高和低表达亚组患者的OS。

REGOMA试验是一项针对化疗放疗后复发GBM患者的意大利多中心、开放标签、随机、对照II期试验，比较了CCNU versus 瑞戈非尼（一种抗血管生成药物）单药治疗的疗效。在原始研究中，与CCNU单药治疗相比，瑞戈非尼与显著改善的OS相关；然而，基于AIMP1/2/3表达亚组的该队列回顾性分析显示，这种关联仅在AIMP1/2/3高表达亚组中可观察到（P < 0.05），而在低表达亚组中不可观察到（P > 0.05）。在高AIMP1[HR (95% CI), 2.41 (1.15–5.06); P = 0.019]、高AIMP2[HR (95% CI), 4.75 (1.96–11.5); P < 0.001]和高AIMP3[HR (95% CI), 2.45 (1.14–5.27) P = 0.021]表达亚组中，瑞戈非尼治疗与CCNU治疗相比与显著改善的生存相关。

BELOB试验是一项荷兰的148名化疗放疗后复发GBM患者的II期多中心随机临床试验。BELOB试验比较了贝伐珠单抗、CCNU和两者联合治疗。在原始BELOB研究中，未观察到联合治疗或贝伐珠单抗单药的益处；然而，在回顾性亚组分析中，发现在AIMP2高表达亚组中，接受联合治疗的患者与贝伐珠单抗单药[HR (95% CI), 2.3 (1.17–4.49); P = 0.015]或CCNU单药[HR (95% CI), 1.99 (1.084–3.66); P = 0.026]相比生存显著改善。这在AIMP1或AIMP3高表达亚组或任何AIMP1/2/3低表达组中未观察到。这一观察强调了AIMP2作为抗血管生成联合治疗反应的预测性生物标志物的重要性，这在原始研究的混合组中未观察到。

基于AIMP表达亚组的这两项回顾性分析结果表明，AIMP，特别是AIMP2，可能影响复发GBM对抗血管生成疗法（如贝伐珠单抗和瑞戈非尼）的反应，这些GBM对化疗放疗无效。抗血管生成药物的类型是决定抗血管生成单药更有效还是CCNU联合治疗获益更大的一个因素。在这两种情况下，抗血管生成治疗的添加在复发GBM的高AIMP2表达亚组患者中改善了患者生存。这些发现表明AIMP表达状态可能与复发GBM抗血管生成治疗反应相关，表明其作为未来临床研究中进一步调查的候选生物标志物的潜力。然而，应注意，由于这两个队列缺乏可用的临床信息（如年龄和性别），无法对临床协变量（如年龄和性别）进行调整的多变量分析。

由于AIMP高 versus 低组是相对的，并且除了相对中位数截断值外，不存在确定潜在高表达亚组的阈值，因此寻求识别特定的AIMP CpG，其甲基化状态可能作为这些亚组的实际适用阈值。这类似于MGMT CpG（cg12981137、cg12434587、cg12981837和cg03071809）确定MGMT甲基化状态，作为化疗反应的潜在预测性生物标志物。为此，首先将AIMP mRNA表达与TCGA队列中的AIMP CpG甲基化水平相关联，以识别可能表观遗传调节AIMP的CpG。识别基因表达的表观遗传调节因子的重要性已得到充分证实，正如为此目的开发的众多生物信息学工具所证明的那样。在识别与其各自mRNA表达水平显著相关的CpG后，进行了CpG范围的生存分析，以确定无论治疗类型如何的潜在预后CpG。AIMP2 CpG cg11684826与AIMP2表达负相关，是GBM中OS和DFS的显著预后因子。这表明cg11684826对生存的影响可能不是抗血管生成治疗特异性的，并且它可能不是一个有用的预测性生物标志物，尽管它显示与表达显著相关。在LGG中，没有星形细胞瘤OS的预后因子；然而，AIMP3-cg05806054和AIMP3-cg01783282与星形细胞瘤DFS显著相关。这两个CpG位点甲基化水平在贝伐珠单抗治疗的星形细胞瘤中稳定疾病 versus 进展疾病中也显著较低，并可能在星形细胞瘤治疗反应中发挥作用。然而，它们与LGG中的AIMP3 mRNA表达水平不相关，因此，这些CpG的甲基化状态不能用于确定AIMP3表达亚组。

为了识别抗血管生成治疗特异性的AIMP CpG预后因子，检查了TCGA-GBM和TCGA-LGG的OS和DFS，这些数据可用于贝伐珠单抗状态。在TCGA-LGG中，仅分析了星形细胞瘤亚型，因为少突胶质细胞瘤的贝伐珠单抗治疗数据有限。在单变量和多变量水平（调整年龄、性别、种族和分级）进行了Cox比例风险模型分析，显著结果描绘在森林图中。在GBM中识别出四个AIMP1/2/3 CpG位点，在调整年龄、性别和种族后仍然是OS的显著预后因子（AIMP1-cg24015814、AIMP2-cg04317940、AIMP3-cg14439353和AIMP3-cg20512532）。这些CpG的甲基化水平与其各自的mRNA表达水平显著相关，因此可能有助于分层可能从GBM抗血管生成治疗中获益的AIMP高表达亚组。AIMP1-cg24015814和AIMP3-cg20512532在多变量分析中也与贝伐珠单抗治疗的星形细胞瘤改善DFS相关，因此可能在胶质瘤中特别重要，需要超出本研究范围的进一步调查。从该分析中，报告了四个预测贝伐珠单抗反应的CpG位点甲基化，可能在实际实验室环境中用于分层可能的反应者（AIMP1-cg24015814、AIMP2-cg04317940、AIMP3-cg14439353和AIMP3-cg20512532）。回顾性临床试验分析的集体结果表明AIMP2表达可能是预测抗血管生成治疗反应的最强候选者；因此，强调AIMP2-cg04317940作为TCGA-GBM和TCGA-LGG贝伐珠单抗治疗反应分层因子的适用性。仅报告显著结果（χ2 P值 < 0.05）。

最后，为了调查AIMP2表达在GBM肿瘤内的空间分布，分析了一个空间转录组数据集。该分析揭示了AIMP2跨肿瘤组织的均匀表达模式，表达水平范围从低或接近零表达到高，但缺乏共定位的 distinct 区域。AIMP2的广泛表达可能对抗血管生成治疗具有重要的治疗意义，因为它表明整个肿瘤——而不仅仅是孤立区域——可能依赖血管生成驱动的生存机制。由于结果显示AIMP2高肿瘤对抗血管生成治疗反应良好，这种均匀的表达模式可能确保抗血管生成治疗可能发挥更 uniform 的治疗效果， potentially 减少肿瘤内出现 therapy-resistant 亚群的可能性。AIMP1和AIMP3的表达模式与AIMP2相似。可能在此注意，随着最近开发的先进计算模型，AIMP mRNA表达可能直接从组织学切片预测，用于患者分层，而无需RNA-seq。

为了确定AIMP2表达的细胞类型特异性，比较了其在关键GBM细胞亚型——MES样、AC样、少突胶质细胞祖细胞样和神经祖细胞样——中的表达水平，在空间转录组数据集和一个单独的串联单细胞RNA-seq队列（包含三个独立的GBM数据集）中。在两个数据集中，AC样细胞表现出最高的AIMP2表达，其次是MES样细胞（Kruskal-Wallis P < 0.05）。鉴于AC样细胞以EGFR扩增/过表达为特征，该亚型中AIMP2的富集可能解释了AIMP2表达与肿瘤血管生成 profile 之间可能的机制联系。这一联系进一步支持了在AIMP2高肿瘤中观察到的抗血管生成治疗益处。

抗血管生成疗法在胶质瘤中已经研究了很长时间；然而，它们的疗效并未通过改善患者的OS反映出来。这些疗法至今仍在新的临床试验中作为潜在治疗进行测试，原因是胶质瘤，特别是GBM中的高血管化。目前，没有经过验证的预测性生物标志物用于分层高度异质性肿瘤对抗血管生成的可能反应。鉴于AIMP1与血管生成之间的联系，以及AIMP2和AIMP3可能通过调节WNT/β-连环蛋白信号通路和p53激活 respectively 调节血管生成的潜力，探索了AIMP在抗血管生成治疗反应中起关键作用的假设。在本研究中，显示AIMP表达与血管生成通路基因相关。AIMP与血管生成通路之间的这一联系先前未报道；然而，已有它们与免疫相关通路关联的报道。邱及其同事在泛癌研究中报道，较高的AIMP2表达可能是乳腺癌背景下免疫治疗反应的潜在生物标志物。他们专注于免疫调节与肿瘤免疫微环境之间的关联，并未深入探索血管生成通路关联。类似地，AIMP1先前被报道作为GBM的八基因免疫相关签名的一部分。由于VEGF，血管生成中的关键参与者，可能调节胶质瘤中的免疫反应，这些研究支持了AIMP与血管生成通路关联的发现。此外，在AIMP基因与5,065种不同生物通路之间的全面相关性分析中，除了血管生成相关通路外，只有两个——与所有三个AIMP基因显著相关，强调了它们对血管生成的特异性。

在此，报道了胶质瘤中与正常脑相比AIMP1、AIMP2和AIMP3的异常蛋白质表达，以及它们在高级别 versus 低级别肿瘤中显著更高的mRNA表达。还确定了复发性GBM肿瘤与原发性GBM肿瘤相比具有显著更高的AIMP/2/3表达。这些发现表明AIMP1/2/3与肿瘤侵袭性和肿瘤复发之间存在联系。因此，尽管本研究的重点是抗血管生成治疗，但应注意AIMP1/2/3抑制可能是可能有益于胶质瘤的潜在治疗方法。临床前脑渗透性AIMP2抑制剂在帕金森病中显示了一些前景，可能在未来的研究中对胶质瘤细胞系进行测试。目前，没有报道的AIMP1和AIMP3抑制剂。

通过对四个队列的生存分析，显示了AIMP对异质性治疗组生存的不一致影响，表明AIMP1/2/3的潜在预后影响可能是治疗依赖性的，并且通过对两个复发性GBM抗血管生成临床试验的回顾性分析，确立了AIMP2作为抗血管生成治疗反应的预测性分子生物标志物的作用。显示高AIMP2 mRNA亚组对两种不同的抗血管生成疗法反应更好，反映为改善的OS。先前，在一项单机构研究中，TMEM173和FADD被报道为蛋白质组水平分析的潜在生物标志物；然而，当前研究是首次在OS水平报道抗血管生成治疗生物标志物，并通过两个复发性GBM临床试验验证。然而，这两个试验中缺乏公开可用的临床数据（如年龄和性别）限制了在生存分析中调整关键协变量的能力。因此，发现需要在注释良好的前瞻性队列中验证。此外，承认回顾性分析固有的局限性和潜在偏差，包括选择偏差、未测量的混杂因素以及数据质量和临床注释的可变性。这些局限可能影响观察到的关联及其普遍性；因此，需要在前瞻性队列中进一步验证。

报告特定CpG位点甲基化AIMP2 cg04317940作为实际适用的分层因子，用于可能从抗血管生成治疗中获益的高AIMP表达患者亚组，类似于特定CpG位点分层MGMT甲基化以预测实验室环境中的替莫唑胺反应。然而，应注意作为一个局限，该CpG是基于贝伐珠单抗治疗反应特别识别的，并且应在其他抗血管生成治疗数据集的甲基化数据可用时进行验证。

单细胞转录组分析为在AIMP2高肿瘤中观察到的抗血管生成治疗疗效增强提供了可能解释。AIMP2均匀分布在GBM肿瘤组织中，未形成 localized 簇或 concentrated 表达区域。这意味着肿瘤可能依赖血管生成驱动的通路生存， potentially 解释了观察到的AIMP2高肿瘤对抗血管生成治疗反应增强，跨肿瘤具有更 uniform 的治疗效果。此外，确定AC样细胞与EGFR扩增/过表达相关，在两个单细胞转录组队列中跨细胞类型显示最高的AIMP2表达水平。已知EGFR调节VEGF，这是血管生成中的关键参与者；因此，这可能是AIMP2在调节血管生成治疗反应中作用的机制解释。然而，需要采用空间蛋白质组学或多重免疫染色与新生血管标记物的未来研究，以更精确地表征GBM内AIMP表达与血管生成生态位之间的空间关系。

基于发现，提议利用AIMP2高表达作为预测性生物标志物，通过甲基化分层，用于患者选择，可能增强治疗效果并改善接受抗血管生成治疗的复发性GBM患者的 outcomes。在前瞻性研究中持续验证生物标志物对于支持临床实施至关重要。

未来研究应旨在阐明AIMP2在GBM生物学中的机制作用，特别是在血管生成和肿瘤进展的背景下。由于AIMP是多合成酶复合物（以及更大的多亚基ARS复合物中的其他）内的非酶支架蛋白，AIMP表达的生物学影响可能不仅取决于它们的绝对丰度，还取决于它们与其他合成酶组分的相互作用。尚待确定AIMP2表达的变化是 actively 导致疾病表型，还是肿瘤生物学中更广泛 dysregulation 的次要结果。研究AIMP2的相对丰度如何影响ARS复合物的结构完整性或信号输出可能提供对其功能相关性的见解。需要进一步的功能研究来描绘AIMP2在胶质瘤病理生理学中的调节或结构作用，并确定它是否具有作为治疗靶点的 actionable 潜力。