抗组胺药增强实验性癌症免疫治疗生存获益：MD安德森癌症中心回顾性队列研究揭示药物相互作用新机制

　　本研究通过MD安德森癌症中心897例接受实验性免疫治疗患者的回顾性分析，首次系统揭示抗组胺药（AH）与免疫调节剂（IM）及抗体联合治疗方案的协同增效作用（χ2=8.48, P=0.014），多变量分析证实AH使死亡风险降低24.8%（HR=0.752, P=0.012）。相反，质子泵抑制剂（PPI）使结直肠癌患者中位总生存期（mOS）从8.6个月缩短至5.2个月（P<0.001）。研究为优化早期临床试验中伴随用药方案提供了关键循证依据。

　　

研究背景与目的

随着肿瘤免疫治疗领域的快速发展，治疗策略已从传统的免疫检查点抑制剂（ICI）扩展到包括新型抗体、融合蛋白（FP）、免疫调节剂（IM）、溶瘤病毒（OV）和癌症疫苗在内的多元化格局。既往研究证实伴随用药可显著影响ICI疗效，但其对新型实验性免疫治疗化合物的作用尚不明确。本研究旨在探讨在实验性免疫治疗输注30天内使用特定药物与患者生存结局的关联性。

研究设计与方法

这项回顾性研究纳入了2014年6月至2024年6月在MD安德森癌症中心 Investigational Cancer Therapeutics 部门接受免疫治疗早期临床试验的897例患者。通过计算机化数据提取工具收集临床资料，重点分析预定义药物在免疫治疗输注30天内的使用情况。排除标准包括免疫治疗联合化疗或靶向治疗的试验，以及连续参加多个免疫治疗试验的患者。

肿瘤类型根据是否存在FDA批准的免疫治疗标准方案分为免疫应答型（immunoresponsive）和免疫耐药型（immunorefractory）。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），肿瘤反应采用RECIST标准评估，疾病控制率（DCR）定义为完全缓解、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者比例。

统计分析方法包括Kaplan-Meier法评估生存曲线，χ2检验分析药物使用与反应类型的相关性，Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。多变量模型通过变量选择优化Akaike信息准则确定最终纳入变量。

患者基线特征

最终分析的827例患者中，男女比例接近（50.7%男性），中位年龄58岁，白人占72.9%。结直肠癌（24.5%）、头颈部肿瘤（10.5%）和胰腺癌（9.4%）为最常见瘤种。85.7%患者存在≥2个转移灶，74%患者伴有癌性疼痛。免疫治疗方案包括单克隆抗体/融合蛋白（64.7%）、免疫调节剂（20.8%）、IM+抗体联合（9.2%）以及溶瘤病毒/疫苗（5.3%）。伴随用药前五位分别为麻醉剂（70.5%）、止吐药（49.1%）、抗组胺药（34.6%）、抗生素（31.2%）和质子泵抑制剂（28.7%）。

药物对治疗反应的调节作用

在744例可评估反应的患者中，疾病进展（PD）占61%，SD占36%，PR占3%，总体DCR为38.7%。不同治疗类型的DCR存在差异：抗体/FP为36.5%，IM为43.6%，IM+抗体为40.6%，OV为52.2%。特别值得注意的是，在IM+抗体联合治疗组中，使用抗组胺药患者SD和PR率显著高于未使用者（χ2=8.48, P=0.014），而抗体/FP治疗组则呈现相反趋势（χ2=9.76, P=0.007）。

药物对生存结局的影响

中位随访时间9.260个月期间，全队列中位OS为6.140个月。多变量分析显示：超重（HR=0.697, P=0.003）和肥胖（HR=0.575, P<0.0001）患者相比正常/低体重者生存更优；免疫应答型肿瘤（HR=0.760, P=0.009）和抗组胺药使用（HR=0.752, P=0.012）与OS改善独立相关；低白蛋白水平（HR=2.355, P<0.0001）以及使用糖皮质激素（HR=1.413, P=0.007）、PPI（HR=1.318, P=0.035）和抗生素（HR=1.542, P=0.0003）则与OS缩短显著相关。

特别在结直肠癌亚组中，PPI使用者中位OS仅5.2个月，显著低于非使用者的8.6个月（P<0.001）。PFS分析显示肥胖（HR=0.704, P=0.008）和免疫应答型肿瘤（HR=0.766, P=0.014）与PFS改善相关，而多发转移（HR=1.371, P=0.047）和癌痛（HR=1.283, P=0.036）则预示更差预后。

机制探讨与临床意义

本研究首次在实验性免疫治疗背景下证实抗组胺药的生存获益作用，特别是在IM+抗体联合治疗方案中表现显著。临床前研究表明组胺H1受体在肿瘤微环境中上调并与T细胞功能失调相关，抑制该受体可恢复巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫。肥胖悖论在本研究中再次得到验证，可能与其特有的代谢和炎症信号调节肿瘤相关巨噬细胞PD-1表达有关。

PPI的负面效应可能与肠道菌群组成改变相关，特别是通过口腔共生菌的下游易位改变免疫调节特性，从而削弱上皮肿瘤的免疫治疗效果。结直肠癌患者中PPI相关的显著生存差异提示该群体对微生物组变化尤为敏感。

研究局限性包括无法确定药物使用的具体临床指征（治疗相关不良反应或其他临床考量），抗组胺药显示OS获益但未改善PFS的差异可能源于研究异质性、用药方案非标准化以及OS终点包含的后续治疗影响。此外，10%患者因撤 consent或早期死亡缺乏可评估反应数据。

结论与展望

本研究通过大样本回顾性分析证实，实验性免疫治疗期间联合使用抗组胺药可改善患者生存结局，而PPI和抗生素则显示负面影响。这些发现凸显了药物相互作用在调节免疫治疗应答中的关键作用，为早期临床试验中伴随用药的优化选择提供了重要循证依据，也为未来探索免疫调节剂与组胺信号通路的相互作用机制指明了方向。