Zilovertamab Vedotin治疗转移性实体瘤的II期研究：疗效有限但安全性可控

　　本研究报告了抗体药物偶联物（ADC）Zilovertamab Vedotin针对ROR1阳性转移性实体瘤的II期临床试验结果。研究显示，尽管该药物在淋巴瘤中表现出前景，但在经治的转移性实体瘤患者中客观缓解率（ORR）仅为1%（95% CI, 0%-8%），中位无进展生存期（PFS）为2.3个月（Q1/3W方案）。安全性方面，83%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见为疲劳（29%）和恶心（28）。研究表明Zilovertamab Vedotin单药治疗这些实体瘤效果有限，不建议进一步开发。

　　

研究背景与目的

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）是一种I型跨膜蛋白，在多种实体肿瘤（包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌）以及淋巴和髓系恶性肿瘤中高表达。ROR1的激活与促进肿瘤生长的信号通路相关，使其成为潜在的抗癌靶点。Zilovertamab vedotin（MK-2140）是一种靶向ROR1的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体zilovertamab与细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解连接子偶联而成。其抗癌活性主要通过ADC与ROR1阳性肿瘤细胞结合，内化后转运至溶酶体，释放MMAE，破坏微管网络，诱导细胞周期停滞和凋亡。临床前研究显示，zilovertamab可抑制卵巢和子宫内膜癌细胞的增殖，zilovertamab vedotin在人类淋巴癌小鼠模型中诱导肿瘤缩小。在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中，zilovertamab vedotin 2.5 mg/kg每3周一次（Q1/3W）显示出可耐受的安全性和有前景的抗肿瘤活性（客观缓解率ORR为30%-42%）。本研究旨在评估zilovertamab vedotin在经治转移性实体瘤患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特性。

研究方法

这项II期、开放标签、非随机、单臂、多中心研究（NCT04504916）招募了患有转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌、非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、铂耐药卵巢癌或胰腺癌的参与者。参与者接受zilovertamab vedotin ≤2.5 mg/kg Q1/3W或 <1.75 mg/kg 每3周两次（第1和第8天，Q2/3W）给药。主要终点是根据RECIST 1.1版由盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）、总生存期（OS）和安全性。通过免疫组化（IHC）分析ROR1蛋白表达，并将其与临床结局相关联。

研究结果

患者特征

共招募了102名患者（Q1/3W方案70人；Q2/3W方案32人）。中位年龄为60岁（范围32-88），38%的患者年龄≥65岁。大多数患者为女性（86%）；74%为白人，12%为亚洲人，8%为黑人或非裔美国人。66%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1。患者既往在原发和转移 setting 中接受过中位数为4线（范围1-21）的系统治疗。研究期间，患者接受了中位数3剂（范围1-18）的zilovertamab vedotin治疗，中位随访时间为5.2个月。

疗效结果

经BICR评估，Q1/3W给药方案的确认ORR为1%（95% CI, 0%-8%），仅观察到1例部分缓解（PR），该患者属于HR+/HER2-乳腺癌队列；Q2/3W给药方案的ORR为0%。未观察到完全缓解（CR）。这例PR患者有肝和骨转移，ECOG为0，既往接受过4线治疗（包括CDK4/6抑制剂、激素疗法和化疗），其至缓解时间（TTR）为1.9个月，OS为24个月。Q1/3W方案的中位PFS为2.3个月（95% CI, 2.0-4.1），Q2/3W方案为1.9个月（95% CI, 1.7-2.1）。Q1/3W方案的中位OS为8.3个月（95% CI, 5.2-10.3），Q2/3W方案为5.5个月（95% CI, 4.4-11.0）。两种给药方案间的OS差异可能与Q2/3W组患者癌种更具侵袭性有关。

安全性结果

所有102名患者均经历了不良事件（AE）。Q1/3W组有41%的患者发生严重AE（SAE），Q2/3W组为50%。治疗相关AE（TRAE）的发生率分别为83%和84%。总体上，16%的患者发生了被认为与研究药物相关的严重AE。最常见的TRAE（任一方案发生率≥20%）是疲劳（Q1/3W 30%， Q2/3W 28%）、恶心（27%和31%）、腹泻（23%和13%）、脱发（17%和22%）、中性粒细胞计数减少（16%和22%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（23%和6%）。Q1/3W组30%和Q2/3W组38%的患者报告了≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAE（任一方案发生率≥10%）是中性粒细胞计数减少（Q1/3W 14%， Q2/3W 16%）和疲劳（4%和13%）。两例患者可能死于治疗相关AE（一例在中性粒细胞减少背景下发生尿路感染导致尿脓毒症和肾衰竭，另一例在心肌心包膜转移情况下发生心脏骤停），两者均为HR+/HER2-乳腺癌患者，接受Q1/3W给药。TRAE导致29%的Q1/3W患者和38%的Q2/3W患者中断或减少剂量。导致永久停药的主要TRAE是周围神经病变（Q1/3W 0%， Q2/3W 6%）。

药代动力学结果

在Q1/3W给药的患者中，总抗体、总ADC和MMAE的平均AUC_0–504h分别为6720小时•μg/mL、4030小时•μg/mL和0.828小时•μg/mL。平均C_max分别为51.2 μg/mL、53.4 μg/mL和0.00393 μg/mL。MMAE的T_max相较于总ADC延迟（165.43小时 vs. 2.38小时）。总抗体、总ADC和MMAE的t_1/2分别为6.89天、4.19天和3.57天。总ADC与总抗体的AUC几何平均比为0.63。

在Q2/3W给药的患者中，总抗体和总ADC的平均AUC_0–504h分别比Q1/3W给药增加了约16%和22%（7770小时•μg/mL和4900小时•μg/mL），而MMAE的AUC降低了约17%（0.684小时•μg/mL）。Q2/3W给药的MMAE平均C_max（第1天0.00121 μg/mL，第8天0.00289 μg/mL）低于Q1/3W给药（0.00393 μg/mL）。与Q1/3W给药一样，Q2/3W给药第8天MMAE的T_max也相对于总ADC延迟（142.58小时 vs. 0.58小时）。

表达与反应关系

对34例非TNBC患者和27例NSCLC患者的子集进行了IHC分析。在31名符合条件的患者中，19名有可用的肿瘤块，其中17名（89%）有足够的肿瘤含量进行IHC分析。ROR1的平均H评分为6（95% CI, 0-14），中位数为0（范围0-65）。三名患者的H评分非零（10、30和65），均为无应答者。短治疗组和长治疗组之间未见明显差异。Ki-67的平均H评分为84（95% CI, 57-100），中位数为80（范围0-195）。短治疗组和长治疗组之间的Ki-67 H评分也无明显差异。

讨论与结论

Zilovertamab vedotin在经治的转移性实体瘤患者中显示出有限的抗肿瘤活性。研究中，70名接受Q1/3W给药的患者中仅有1人达到部分缓解，确认ORR为1%（95% CI, 0%-8%），32名接受Q2/3W给药的患者ORR为0%。这一较低的ORR与在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中观察到的结果（ORR 30%-42%）形成对比，差异可能源于所纳入癌种的不同。实体瘤（如胰腺癌、肺癌）的五年生存率远低于淋巴瘤，且ADC的反应因靶点表达、组织渗透和肿瘤谱系而异。

Zilovertamab vedotin的安全性总体可控，与在其他vedotin类ADC中观察到的一致。最常见的TRAE是疲劳、恶心和腹泻。两种给药方案在严重AE、≥3级TRAE以及导致中断或减量的TRAE发生率上存在微小差异。永久停药率相似（Q1/3W 7% vs. Q2/3W 6%），表明两种给药方案的毒性均可管理。发生了两例可能的治疗相关死亡。

药代动力学分析表明，与Q1/3W给药相比，Q2/3W给药在3周内具有更高的ADC暴露量，以及更低的MMAE C_max和AUC值。这表明Q2/3W给药有可能通过ADC与ROR1表达肿瘤细胞的结合来最大化靶点 engagement，而不增加MMAE相关毒性。考虑到Q1/3W给药时ADC的短半衰期，Q2/3W给药也更有利。

转化研究受限于可用组织的样本量小。在可获得样本的患者中，未发现ROR1或Ki-67蛋白表达（通过IHC测量）与临床结局之间存在表达-反应关系。值得注意的是，该试验未对ROR1表达进行筛选，且仅在17名有足够组织的患者中的3名中检测到ROR1表达。前瞻性地筛选ROR1表达的患者或肿瘤亚型可能会产生更高的抗肿瘤活性。

本研究的一个局限性是样本量小，特别是卵巢癌和胰腺癌队列。Q1/3W与Q2/3W给药的药代动力学差异似乎并未转化为疗效或安全性的明显差异，尽管不同给药方案间的肿瘤类型差异很大。所有患者均接受单药治疗且患有经治的转移性疾病。尚不清楚更早开始使用zilovertamab vedotin或将其与辅助药物联合使用是否会改善抗肿瘤活性。

总之，zilovertamab vedotin在经治的多种组织学亚型转移性实体瘤患者中抗肿瘤活性极低，仅有一例应答者。通过剂量中断或减少，安全性总体可控。结果表明，不保证在该这些实体瘤中进一步开发zilovertamab vedotin。