免疫疗法试验中实体瘤患者治疗结局的调节因素：来自I期研究单位的药物相互作用分析

　　本综述深入探讨了在早期临床试验中，同时使用药物如何影响实验性免疫疗法的疗效。研究发现，抗组胺药（Antihistamines）的使用与接受免疫调节剂（IM）和抗体联合治疗的患者更高的疾病控制率（DCR）和更长的总生存期（OS）相关（HR, 0.752; P=0.012）。相反，质子泵抑制剂（PPI）的使用，特别是在结直肠癌患者中，与显著缩短的生存期相关（mOS: 5.2 vs. 8.6个月; P<0.001）。研究强调了在免疫治疗时代，审慎管理合并用药以优化患者预后的重要性。

　　

Abstract

目的： 合并用药的使用可以调节免疫疗法的有效性。尽管这种相互作用在免疫检查点抑制剂（ICI）中已有充分记载，但其是否发生在新实验性化合物中尚未得到评估。

患者与方法： 使用计算机化数据提取工具收集临床数据，并识别在德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究部接受免疫治疗输注30天内一组预定义药物的处方情况。主要终点是中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。使用RECIST标准评估肿瘤反应。

结果： 我们确定了897名患者。最常见的肿瘤类型是结直肠癌（24.5%）、头颈癌（10.5%）和胰腺癌（9.4%）。所给予的免疫疗法包括单克隆抗体和融合蛋白（FP）（64.7%）、免疫调节剂（IM；20.8%）、IM和抗体组合（9.2%）以及溶瘤病毒（OV）和癌症疫苗（5.3%）。最常处方的药物是麻醉剂（70.5%）、止吐药（49.1%）、抗组胺药（34.6%）、抗生素（31.2%）和质子泵抑制剂（PPI；28.7%）。接受抗组胺药治疗的患者在接受IM和抗体联合治疗时，表现出更高的疾病稳定（SD）和部分缓解（PR）率（χ² 8.48; P = 0.014）。抗组胺药的益处在对OS的多变量分析中得到证实[HR, 0.752 (95% CI, 0.603–0.938); P = 0.012]。对于结直肠癌患者，PPI的使用与生存期缩短相关，使用PPI的中位OS为5.2个月，不使用则为8.6个月（P < 0.001）。

结论： 我们的研究结果强调了需要制定策略来指导早期试验中接受免疫治疗的患者的同时用药选择。

意义： 同时使用抗组胺药与接受实验性癌症免疫治疗的患者生存期延长相关。相反，PPI的使用降低了结直肠癌患者的生存期。这些发现强调了肿瘤免疫原性和药物相互作用如何调节反应和生存结局，为优化研究性免疫治疗提供了新的见解。

Introduction

过去几年中，给予实体瘤患者的免疫治疗化合物的范围一直在变化，从几乎完全是靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4以及PD-1及其配体PD-L1的经典免疫检查点抑制剂（ICI），转向更广泛的治疗组合，包括更新的抗体、融合蛋白（FP）、免疫调节剂（IM）、溶瘤病毒（OV）和癌症疫苗。合并用药的使用可能损害或增强ICI的疗效，这在人群研究和体外研究中已得到证明。然而，它们对更新的实验性免疫治疗化合物结局的影响尚属未知。因此，本回顾性研究的目的是确定在实验性免疫治疗输注30天内同时使用一组预定义的药物是否与生存相关。这项评估非常重要，因为癌症患者越来越多地在早期临床试验中接受治疗，方案开发必须保证研究性疗法的优化安全和成功机会。

Materials and Methods

为了研究在2014年6月至2024年6月期间于德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究部注册的评估免疫治疗的早期临床试验中，合并用药对患者治疗结局的影响，使用计算机化数据提取工具收集临床数据，并识别在实验性免疫治疗输注30天内一组预定义药物的处方情况（补充表S1）。评估免疫治疗与化疗或靶向治疗联合的试验被排除。顺序参加多个免疫治疗试验的患者也被排除。如果肿瘤类型有标准护理FDA批准的免疫治疗，则被分类为免疫应答型；否则，被分类为免疫难治型。主要终点是中位总生存期（mOS）持续时间，定义为从第一个治疗周期到死亡或最后一次随访的时间，以及中位无进展生存期（mPFS）持续时间，定义为从第一个治疗周期到疾病进展或任何原因死亡的时间。使用RECIST标准对肿瘤反应进行分类。疾病控制率（DCR）定义为达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）作为最佳反应的患者比例。使用Kaplan-Meier方法总结OS和PFS，以及根据患者是否接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的OS。

进行χ²检验以评估药物使用与反应类型的相关性。使用Cox单变量比例风险模型评估OS和PFS与特定研究变量之间的关联，这些变量包括周期第1天第1天的年龄、体重指数（BMI）、性别、种族、年龄至少65岁、离散BMI类别、癌症组（免疫难治型 vs. 免疫应答型）、转移计数（不超过两个 vs. 两个或更多）、白蛋白水平组（正常 vs. 低）、治疗组（抗体和FPs或IMs，含或不含抗体）、最佳反应[疾病进展（PD）、SD或PR]以及疼痛、糖尿病、非甾体抗炎药（NSAID）；抗组胺药；类固醇；PPI；抗生素；抗抑郁药；止吐药；抗糖尿病药；抗凝剂；免疫抑制剂；骨改良剂；和麻醉剂使用的二元状态。

基于对变量性别、种族、年龄至少65岁、离散BMI类别、癌症组、转移计数（不超过两个 vs. 两个或更多）、白蛋白水平组、治疗组、最佳反应以及疼痛、糖尿病和NSAID；抗组胺药；类固醇；PPI；抗生素；抗抑郁药；止吐药；抗糖尿病药；抗凝剂；免疫抑制剂；骨改良剂；和麻醉剂使用的二元状态的详尽变量选择，建立了OS的Cox多变量模型，最优模型根据产生最低Akaike信息准则值的变量组合确定。最终的最优模型包括变量离散BMI类别、癌症组（免疫难治型 vs. 免疫应答型）、白蛋白组（正常 vs. 低）、最佳反应（PD、SD或PR）以及抗组胺药、类固醇、PPI、抗生素、免疫抑制剂、骨改良剂和麻醉剂使用的二元状态。对PFS的多变量模型采用了类似的方法；最终模型包括变量离散BMI类别、癌症组（免疫难治型 vs. 免疫应答型）、转移计数不超过两个、白蛋白组（正常 vs. 低）以及疼痛、糖尿病和NSAID使用的二元状态。所有统计分析均使用R统计软件（版本4.4.1）和JASP计算机软件（版本0.19.3）进行。显著性标准设定为P < 0.05。

Data availability

本研究产生的数据由于可能损害患者隐私而未公开，但可根据合理要求从通讯作者处获取。

Results

Patients’ characteristics

我们总共确定了897名患者。由于参加了两个或更多顺序免疫治疗协议，我们排除了70名患者。其余827名患者（49.3%女性，50.7%男性）的数据总结在表1中。大多数患者是白人（72.9%），中位年龄为58岁（范围20-85岁）。最常见的肿瘤类型是结直肠癌（24.5%）、头颈癌（10.5%）和胰腺癌（9.4%）。该队列还包括患有罕见组织学类型的患者，如肾上腺癌（0.4%）、生殖细胞肿瘤（0.6%）、胸腺癌（0.8%）、甲状腺癌（0.1%）和原发灶不明癌（0.4%）。大多数患者有两个或更多转移性肿瘤部位（85.7%）。74%的患者出现癌症相关疼痛。给予的免疫疗法是单克隆抗体和FPs（64.7%）、IMs（20.8%）、IMs和抗体（9.2%）以及OVs和癌症疫苗（5.3%）。从预定义的药物组中最常处方的药物是麻醉剂（70.5%）、止吐药（49.1%）、抗组胺药（34.6%）、抗生素（31.2%）和PPIs（28.7%）。

Modulating response to treatment with concurrent medications

根据治疗类型的抗肿瘤反应分布总结在表2中。我们观察到744名（90%）患有可测量疾病的患者具有可评估的反应数据。在这些患者中，456名（61%）患者对治疗的最佳反应是PD，而268名（36%）患者为SD，20名（3%）患者为PR。总体DCR为38.7%。在评估不同的治疗类型时，抗体和FPs的DCR为36.5%，IMs为43.6%，IMs和抗体为40.6%，OVs为52.2%。在较少使用的方案中，DCR范围从0%到60%（χ² 19.280; P = 0.082）。值得注意的是，对于IMs和抗体的组合，在输注日期30天内接受抗组胺药治疗的患者比没有记录使用抗组胺药的患者表现出更高的SD和PR率（χ² 8.48; P = 0.014）。我们注意到给予抗体和FPs的患者效果相反（χ² 9.76; P = 0.007），如图1所示。

Modulation of OS according to concurrent medication

从MD安德森癌症治疗研究部的第一次预约到死亡的中位时间为9.260个月（范围0.854-112个月）。该队列在首次免疫治疗后的mOS持续时间为6.140个月（范围0.164-103个月）。在单变量水平上，免疫应答组织学与比免疫难治组织学更好的OS相关[HR, 0.738 (95% CI, 0.618–0.883); P = 0.0009]。低白蛋白水平[HR, 2.494 (95% CI, 1.923–3.234); P < 0.0001]、癌症相关疼痛[HR, 1.283 (95% CI, 1.060–1.553); P = 0.011]、低BMI[HR, 0.975 (95% CI, 0.961–0.988); P = 0.0002]以及使用类固醇[HR, 1.432 (95% CI, 1.191–1.722); P = 0.0001]、PPIs[HR, 1.738 (95% CI, 1.459–2.069); P < 0.0001]、抗生素[HR, 1.699 (95% CI, 1.432–2.017); P < 0.0001]、抗抑郁药[HR, 1.308 (95% CI, 1.025–1.670); P = 0.031]、止吐药[HR, 1.357 (95% CI, 1.153–1.598); P = 0.0002]、抗凝剂[HR, 1.552 (95% CI, 1.297–1.858); P < 0.0001]和麻醉剂[HR, 1.394 (95% CI, 1.162–1.673); P = 0.0004]与较差的OS相关。多变量分析表明，超重[HR, 0.697 (95% CI, 0.560–0.869); P = 0.003]或肥胖[HR, 0.575 (95% CI, 0.457–0.725); P < 0.0001]状态（参考体重不足/正常状态）、免疫应答组织学[HR, 0.760 (95% CI, 0.619–0.933); P = 0.009]和抗组胺药的使用[HR, 0.752 (95% CI, 0.603–0.938); P = 0.012]仍然与改善的生存显著相关。低白蛋白水平[HR, 2.355 (95% CI, 1.741–3.186); P < 0.0001]以及使用类固醇[HR, 1.413 (95% CI, 1.101–1.814); P = 0.007]、PPIs[HR, 1.318 (95% CI, 1.020–1.703); P = 0.035]和抗生素[HR, 1.542 (95% CI, 1.222–1.947); P = 0.0003]仍然与OS持续时间缩短显著相关。OS多变量分析结果的森林图如图2A所示。特别是，对于结直肠癌患者，PPIs的使用与生存持续时间的大幅减少相关，使用PPI的mOS时间为5.2个月，而不使用则为8.6个月（P < 0.001；图3）。

Modulation of PFS according to concurrent medication

mPFS持续时间为2.07个月（范围0–37.80个月）。在单变量分析中，年龄至少65岁[HR, 0.812 (95% CI, 0.665–0.993); P = 0.043]和肥胖[HR, 0.720 (95% CI, 0.567–0.914); P = 0.013]与比年龄小于65岁和正常体重分别更好的PFS相关。此外，癌症相关疼痛的存在与更差的PFS相关[HR, 1.341 (95% CI, 1.080–1.665); P = 0.008]。关于根据BMI类别、癌症类型、转移计数、白蛋白水平、癌症相关疼痛的存在、糖尿病诊断和NSAIDs使用进行调整的多变量分析结果，肥胖[HR, 0.704 (95% CI, 0.553–0.896); P = 0.008]和免疫应答组织学[HR, 0.766 (95% CI, 0.619–0.948); P = 0.014]与更好的PFS相关，而拥有超过两个转移性肿瘤部位[HR, 1.371 (95% CI, 1.004–1.871); P = 0.047]和癌症相关疼痛[HR, 1.283 (95% CI, 1.017–1.618); P = 0.036]与更差的PFS相关。PFS多变量分析结果的森林图如图2B所示。与mOS和mPFS相关的变量总结在表3中。

Discussion

在这项工作中，我们强调了在I期临床环境中接受实验性免疫治疗化合物的癌症患者中，同时使用药物对反应和生存结局的影响。在我们的多变量分析中，高BMI与改善的生存相关，超重和肥胖患者优于体重不足和正常体重的患者。此外，具有免疫应答组织学的肿瘤与比免疫难治组织学的肿瘤更好的OS结局相关，而低白蛋白水平与比正常水平更差的OS相关。关于特定的合并治疗，在免疫治疗30天内接受抗组胺药治疗的患者比未接受抗组胺药治疗的患者有更好的反应率（在选定的病例中）和生存期。相反，类固醇、PPIs和抗生素与较差的生存结局相关。

近年来，癌症免疫治疗中的肥胖悖论得到越来越多的研究。最近的研究表明，肥胖相关的代谢和炎症信号驱动肿瘤相关巨噬细胞上调PD-1表达，产生一个肿瘤相关巨噬细胞特异性的反馈回路，损害肿瘤免疫监视。这可能有助于解释为什么肥胖与增加的癌症风险相关，却又赋予了对抗PD-1免疫治疗的更好反应。然而，其他类别的免疫治疗与肥胖之间相互作用的潜在机制仍不清楚。

关于抗组胺药的使用，我们发现其与接受免疫治疗的患者改善的反应和生存结局相关。这种关联在接受IMs和抗体的患者中最为明显。在临床环境中，我们机构的另一项回顾性队列研究表明，在接受抗PD-1/PD-L1 ICIs的同时接受H1特异性抗组胺药的黑色素瘤患者，其死亡率显著低于年龄、性别和分期匹配的未接受这些药物的对照组。类似地，在接受抗PD-1/PD-L1 ICIs的非小细胞肺癌患者中，服用H1抗组胺药的患者死亡率显著低于未服用此类药物的患者。尽管乳腺癌或结直肠癌患者在接受H1抗组胺药时也表现出死亡率降低的趋势，但这些差异并不显著，可能是由于这些群体的患者数量较少。一项临床前探索表明，组胺H1受体在肿瘤微环境中上调，并与T细胞功能障碍相关。实验上，在结直肠癌和黑色素瘤细胞模型中，抑制巨噬细胞中的组胺H1受体可以恢复T细胞的抗肿瘤免疫力，证明接受H1抗组胺药与ICIs同时治疗的癌症患者经历了改善的OS。尽管ICI、抗组胺药和生存之间的相关性先前已有记载，但IMs是否会干扰这种关联仍不清楚。

评估早期临床试验中基于大小的终点可能具有挑战性，因为这些患者通常经过大量预处理，并且在此背景下通常观察到较低的反应率。尽管2000年至2019年间I期临床试验的总体反应率（ORR）几乎翻了一番，但作为单一疗法给予的新药引起的反应率可能仍然很低。来自NCI赞助的研究者发起的实体瘤I期试验的癌症治疗评估计划（Cancer Therapy Evaluation Program）的汇总队列分析，包括465项研究、近14,000名患者和261种药物，报告联合治疗的ORR显著高于单一疗法（15.8% vs. 3.5%）。此外，ORR因药物类别和疾病类型而异。

在此分析中，我们只关注免疫治疗试验，这带来了与肿瘤大小评估和癌症免疫生物学独特特征相关的额外复杂性。在这种情况下，使用DCR是一个合理的结果，因为持久的SD经常在新免疫治疗剂中观察到，与其细胞静态作用机制相关。例如，在一项针对先前治疗过的转移性葡萄膜黑色素瘤患者的tebentafusp的II期研究中，该药物的ORR仅为5%，但仍获得FDA批准，主要是由于其對OS的影响。特别是对于结直肠癌患者，我们发现PPI治疗与生存期降低相关。这与先前的回顾性和宏基因组学研究一致，表明PPIs可以改变肠道微生物组的组成，可能通过口腔共生菌的下游易位，从而改变其免疫调节特性，并损害ICI在非小细胞肺癌和其他上皮肿瘤患者中的疗效，特别是在单一疗法中使用时。此外，靶向脂多糖的FPs（脂多糖是肠道微生物组中最普遍的产品之一，并且与抗PD-L1 ICIs的低反应率相关）显著提高了抗PD-L1免疫治疗在结直肠癌患者中的疗效。

对乙酰氨基酚使用对实体瘤患者ICI结局的有害影响的证据在文献中是强有力的。在我们的分析中，只有有限数量的患者接受该药作为单一疗法；它更常与麻醉剂联合使用。因此，对其对生存的独立影响的评估受到限制。此外，我们研究的一个重要局限性是我们无法确定某些药物处方的具体基本原理，特别是处方是由治疗相关的不良事件还是其他临床考虑驱动的。我们承认抗组胺药使用与改善的OS显著相关，但相应的PFS缺乏益处，这显然存在差异。这一发现可能反映了我们回顾性分析固有的几个局限性。研究队列是异质的，抗组胺药的使用不是协议驱动的——适应症、时间和剂量各不相同——这可能减弱了对早期疾病动态的任何可衡量影响，如PFS所捕获的那样。此外，OS包含了超出初始疾病进展的更广泛的影响，包括后续治疗和支持性护理，这可能不成比例地影响生存结局，并可能放大边际关联。因此，观察到的OS信号应谨慎解释。我们认为这些发现纯粹是假设性的，并强调需要在更受控的临床环境中进行前瞻性验证。此外，10%的患者缺乏可评估的反应数据，主要是由于同意撤回或首次反应评估前死亡。

总结而言，同时使用抗组胺药与接受实验性癌症免疫治疗的患者生存期改善相关。另一方面，在研究性免疫治疗剂给药30天内使用PPI与结直肠癌个体的生存期降低相关。这些结果强调了药物相互作用对治疗反应和生存的影响，为最大化实验性免疫治疗功效提供了宝贵的见解。