Durvalumab对比医生选择化疗治疗复发性卵巢透明细胞癌（MOCCA/APGOT-OV2/GCGS-OV3）：一项多中心随机II期试验的阴性结果与转化启示

　　本研究首次通过随机对照试验（MOCCA/APGOT-OV2/GCGS-OV3）证实，在复发性卵巢透明细胞癌（rOCCC）治疗中，PD-L1抑制剂Durvalumab虽安全性良好（治疗相关不良事件TRAEs发生率35.5% vs 68.8%），但未显示优于传统化疗的疗效优势：中位无进展生存期（PFS）7.6周 vs 14.0周（HR=1.6, P=0.92），客观缓解率（ORR）9.7% vs 18.8%（P=0.83）。研究揭示了PIK3CA突变与免疫治疗持续缓解≥12周的相关性（RR=2.83），为罕见妇科肿瘤的精准免疫治疗提供了关键循证依据。

　　

研究背景与理论基础

卵巢透明细胞癌（OCCC）作为上皮性卵巢癌的特殊亚型，具有独特的流行病学特征、临床病理学表现、基因表达谱和免疫微环境特征。晚期OCCC预后较差，且对化疗易产生耐药性。回顾性研究显示，复发性卵巢透明细胞癌（rOCCC）对化疗的客观缓解率（ORR）仅为0%-11%。过去十年间的临床试验探索了针对VEGF通路的多激酶抑制剂或mTOR抑制剂替西罗莫司等治疗策略，但均未取得显著成功，表明对这一难治性疾病的新型疗法需求迫切。

多项分子特征为免疫检查点阻断（ICB）在rOCCC中的应用提供了理论依据：错配修复（MMR）蛋白表达缺陷发生率可达10%；ARID1A突变在约50%的OCCC中存在，其功能缺失与功能性MMR缺陷表型相关；OCCC肿瘤微环境中存在PD-L1和PD-L2表达以及IL-6–STAT3–HIF通路上调；CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞中TOX表达减少，表明耗竭程度较低。KEYNOTE-100试验的初步数据显示，pembrolizumab在rOCCC中的缓解率达到15.8%，而总体上皮性卵巢癌人群仅为8%。NRG GY003试验的探索性亚组分析显示，OCCC患者从nivolumab联合ipilimumab中获益最多，与非透明细胞上皮性卵巢癌相比，肿瘤反应的 odds 比值高出五倍。

研究设计与方法

MOCCA是一项在新加坡、韩国和澳大利亚开展的II期多中心、随机、开放标签研究，旨在比较durvalumab与医生选择化疗（PCC）在rOCCC患者中的疗效和安全性。研究纳入≥18岁、既往铂类化疗后进展或复发的rOCCC患者，要求组织学确诊为WT1表达阴性的OCCC，混合组织学肿瘤中OCCC成分≥70%，既往系统治疗线数≤4，无ICB治疗史，ECOG评分≤2，存在可测量病灶，并能提供足够的存档肿瘤标本进行相关分析。

患者按2:1比例随机分配至durvalumab组（1500mg，每4周一次）或PCC组。PCC组允许研究者选择任何系统性细胞毒性化疗，但禁止联合使用靶向治疗（包括贝伐珠单抗）或口服酪氨酸激酶抑制剂。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性或患者撤回同意，最长24个月。PCC组疾病进展或不可耐受毒性停药后，允许经过4周洗脱期后交叉至durvalumab组。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和生活质量（QoL）。

研究结果

2017年11月至2020年2月期间，共48例合格患者被随机分配至durvalumab组（N=31）或化疗组（N=17）。一组患者随机分配至PCC组但未接受任何治疗退出试验，最终47例患者纳入意向治疗分析。

基线特征显示，两组患者中位年龄均为56岁，durvalumab组和PCC组ECOG评分为1的患者比例分别为45.2%和37.5%，接受过一线治疗的患者比例分别为71.0%和75.0%，组间均衡。durvalumab组有更多韩国裔和白人患者[（41.9% vs. 31.2%）和（19.4% vs. 6.2%）]，且既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者更多（38.7% vs. 25.0%）。

疗效分析显示，durvalumab组中位PFS为7.6周（95% CI, 7.0–16.0），而PCC组为14.0周（95% CI, 7.0–32.9）（HR=1.6; 95% CI, 0.8–3.0; P=0.92）。6个月PFS率在durvalumab组为10%（95% CI, 3.0%–28.0%），在PCC组为38%（95% CI, 20.0%–71.0%）。事后亚组分析显示，接受铂类联合化疗的患者中位PFS最长，为17.3周（95% CI, 7.0–未达到），而接受单药化疗的患者为10.7周（95% CI, 7.0–未达到）。

OS分析显示，durvalumab组中位OS为37.9周（95% CI, 21.7–143.0），PCC组为40.6周（95% CI, 25.0–未达到）（HR=1.5; 95% CI, 0.7–3.3; P=0.85）。排除后续交叉至durvalumab的患者后，两组OS无统计学显著差异（HR=1.34; 95% CI, 0.46–3.91）。此外，未交叉与后续交叉至durvalumab的PCC组患者之间OS无显著差异（HR=0.82; 95% CI, 0.22–3.08）。

ORR分析显示，两组间无显著差异（durvalumab 9.7% vs. PCC 18.8%；差异?9.1%，95% CI, ?31.3% to 12.9%; P=0.83）。当纳入交叉至durvalumab的患者时，根据RECIST v1.1评估的durvalumab总ORR为12.5%（95% CI, 4.2%–26.8%），根据改良RECIST评估为15.0%（95% CI, 5.7%–29.8%）。

安全性特征

Durvalumab耐受性良好，全级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低（35.5% vs. 68.8%；RR, 0.52; 95% CI, 0.29–0.92）。两组均未观察到导致治疗终止的TRAE。durvalumab组最常见的全级别TRAEs为疲劳（19.4%）、甲状腺功能亢进（6.5%）、皮疹（6.5%）和低钠血症（6.5%）。durvalumab组3-4级TRAEs发生率低于PCC组（9.7% vs. 31.3%），包括皮疹（3.2%）、血清淀粉酶升高（3.2%）、低钠血症（3.2%）和低镁血症（3.2%）各一例。PCC组最常见的3-4级TRAEs为中性粒细胞减少（25.0%）、贫血（12.5%）、血小板减少（6.2%）和口腔黏膜炎（6.2%）。接受durvalumab治疗的患者中，45.2%观察到感兴趣的免疫相关不良事件（irAEs）。两组均无治疗相关死亡。

生活质量评估

治疗第2周期时，durvalumab组和PCC组生活质量问卷 compliance 率分别为80.6%和93.8%。第2至第7周期期间，durvalumab组16.1%-80.6%的患者和PCC组37.5%-93.8%的患者可获得QoL数据。纵向分析显示，两组间全球健康状况无显著差异。但durvalumab与更高的情绪功能（平均差7.0; 95% CI, ?3.4 to 17.4; P=0.09）、更少的患者报告便秘（平均差?18.6; 95% CI, ?28.8 to ?8.3; P=0.001）、减轻的外周神经病变（平均差?10.2; 95% CI, ?20.3 to ?0.1; P=0.024）和更少的脱发（平均差?19.5; 95% CI, ?35.7 to ?3.4; P=0.010）相关。

转化研究分析

durvalumab组和PCC组分别有74.2%（23/31）和75.0%（12/16）的患者成功进行了FoundationOneCDX分析。常见的致病性基因组突变包括ARID1A（57.1%, 20/35）、PIK3CA（45.7%, 16/35）、KRAS（20.0%, 7/35）、TERT启动子区（17.0%, 6/35）、PPP2R1A（11.4%, 4/35）和PTEN（11.4%, 4/35）。探索性分析显示，在接受durvalumab治疗（包括PCC进展后交叉）的所有患者中，PIK3CA致病性肿瘤突变与durvalumab治疗进展时间≥12周相关（RR 2.83, 95% CI, 1.16–14.17）。PI3K通路致病性改变（PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3CA、PIK3R1、RPTOR和PTEN）与durvalumab客观缓解趋势相关（RR=4.67; 95% CI, 0.96–14.00）。11.4%（4/35）的测序肿瘤观察到ERBB2扩增。在成功进行肿瘤分析的durvalumab分配患者中，ERBB2扩增与较差的PFS相关（log-rank HR=3.87; 95% CI, 2.25–89.94）。ARID1A表达缺失或ARID1A致病性突变与durvalumab反应或改善的PFS无关。38个测试肿瘤中11个（28.9%）为PD-L1阳性（≥1%），4个（10.5%）PD-L1阳性肿瘤显示PD-L1 CPS≥10%。所有35个测试肿瘤均具有MMR蛋白表达或微卫星稳定性。

讨论与结论

这项II期随机试验在rOCCC患者中研究了durvalumab与PCC的对比。Durvalumab未改善PFS、OS或ORR结局，但具有良好的安全性特征。尽管基于主要终点的假设未得到证实，但MOCCA试验是首个研究免疫治疗方法与化疗对比的随机对照临床试验。关于化疗在rOCCC中活性的前瞻性数据很少，本试验中的化疗对照组为未来的临床试验设计提供了重要的基准数据。

其他在复发性OCCC中进行的抗PD-(L)1 ICB的II期试验，包括pembrolizumab和nivolumab，总体显示出适度但有意义的疗效。直接比较抗PD-L1与抗PD-1单药治疗在rOCCC中相对疗效的数据缺乏。除抗PD-(L)1 ICB单药治疗外，联合免疫治疗策略具有吸引力，在rOCCC中可能有更高的成功机会。目前已有三项II期试验报告了nivolumab联合ipilimumab在rOCCC中的疗效，ORR范围在21.1%-50.0%。两项进一步