综述：乳腺癌多基因风险评分：风险预测与亚型识别的新方法

　　本综述系统探讨了多基因风险评分（PRS）在乳腺癌风险预测与亚型分型中的应用进展，强调其通过整合常见遗传变异（SNPs）与临床因素（如年龄、家族史）提升个性化风险评估的潜力，并指出跨人群适用性及亚型特异性模型是未来研究的关键方向。

　　

Introduction

乳腺癌（BC）是一种以乳腺细胞不受控增殖为特征的复杂疾病，其发生受遗传、环境及生活方式多重因素影响。尽管高风险基因（如BRCA1、BRCA2）的致病性变异仅占少数病例，多数风险可能由常见遗传变异的累积效应决定。多基因风险评分（PRS）作为一种革新性工具，通过整合多个遗传变异效应，显著提升了超越传统单基因模型的风险预测能力。

遗传基础与风险基因

约5–10%的乳腺癌病例与遗传因素相关，包括BRCA1、BRCA2等高外显率基因及ATM、CHEK2等中等外显率基因。近期研究显示，这些基因的致病性变异仅占全部病例的5.7%，而剩余风险可能由多基因遗传成分主导。全基因组关联研究（GWAS）已识别超过200个与乳腺癌风险相关的基因区域，其中单核苷酸多态性（SNP）贡献了约44%的家族相对风险。

PRS的计算与应用

PRS通过加权风险等位基因效应值（β）计算个体遗传风险，常用算法包括基础加权求和（β₁SNP₁ + … + β_nSNP_n）和标准化评分。研究显示，包含313个SNP的PRS模型对欧洲人群的预测效能最高（AUC=0.653），而整合临床因素（如年龄、生育史）可进一步优化风险分层。临床模型如BOADICEA和Tyrer-Cuzick通过纳入PRS显著提高了风险评估准确性。

亚型特异性PRS

乳腺癌分子亚型（如ER+、ER-、三阴性）的遗传背景存在差异。研究证实，PRS对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的预测效能较高（AUC=0.647），而三阴性乳腺癌的PRS模型包含30个SNP（AUC=0.64）。亚型特异性PRS有助于指导个性化筛查和靶向干预策略。

人群差异与祖先背景

PRS的预测效能受祖先背景显著影响。基于欧洲人群开发的PRS在非欧洲人群（如拉丁裔、非洲裔）中预测准确性下降，主要源于等位基因频率和风险效应的差异。开发人群特异性PRS并纳入祖先多样性数据是提升全球适用性的关键。

临床转化与未来方向

PRS目前已用于辅助家族性乳腺癌风险评估，特别是对未携带已知高风险基因突变但具有家族史的人群。未来需扩大GWAS样本多样性和规模，优化跨人群PRS模型，并推动其在精准筛查、预防策略及亚型特异性治疗中的应用。