综述：健康和疾病状态下肠道通透性的调节：潜在的治疗应用

　　本综述系统阐述了肠道屏障功能的核心机制及其在多种疾病中的关键作用。文章深入探讨了由zonulin通路、肠上皮细胞死亡、菌群失调等引起的肠道通透性增加（"leaky gut"）的分子途径，并详细分析了其在急性胰腺炎、脓毒症、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、乳糜泻、系统性红斑狼疮（SLE）、肥胖、抑郁症和精神分裂症等疾病发生发展中的重要意义。最后，综述展望了以larazotide acetate为代表的新型治疗策略，为靶向肠道通透性提供了富有前景的临床转化方向。

　　

引言

肠道是一个具有吸收和防御双重功能的高度特化器官。其屏障功能主要由肠道粘膜维持，包括粘液层、肠上皮、固有层和粘膜肌层。这道半透性屏障能选择性吸收营养物质、水和电解质，同时阻止病原体、抗原和促炎因子从肠腔进入循环系统。肠道屏障的完整性依赖于外部因素（如消化酶、粘液层和肠道菌群）和内部因素（如肠上皮细胞及免疫、神经、内分泌和内皮系统）的共同调节。然而，这种平衡一旦被打破，将导致上皮损伤和肠道通透性增加，严重时可引起微生物易位和全身性炎症，最终导致器官衰竭和脓毒症。

稳态条件下控制肠道通透性的机制

在正常生理条件下，物质通过多种机制从肠腔转运至血液，其方式取决于分子特性。亲脂性分子通过被动扩散跨膜，小分子亲水性物质则通过通道运输。中等大小的分子（约600 Da，在体内模型中可达10 kDa）通过细胞旁路途径，即经由紧密连接（Tight Junctions）和细胞间隙进行转运。

紧密连接蛋白的表达水平是调节旁细胞通透性的关键因素。三胞蛋白（tricellulin）负责调节大分子（>10 kDa）的通透性，而小分子的通过则主要受密蛋白（claudin）浓度的调控。JAM-A蛋白的缺失会增加肠道通透性并导致多形核白细胞浸润。细胞骨架通过肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的磷酸化引起快速收缩，或通过紧密连接蛋白的内吞作用，在紧密连接的功能和调节中扮演着核心角色。从长远看，通透性增加还与紧密连接蛋白的转录变化、上皮细胞凋亡乃至上皮溃疡有关。

此外， zonulin蛋白可通过表皮生长因子受体（EGFR）和蛋白酶激活受体2（PAR-2）等受体诱导紧密连接解离，从而调控其功能。除被动扩散外，营养物质如糖、氨基酸、维生素的吸收需要通过特定载体的耗能转运机制，包括网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用、M细胞对膳食抗原和菌群的吞噬作用、巨胞饮（macropinocytosis）以及不依赖网格蛋白、而是依赖小窝蛋白（caveolin）的窖蛋白（caveolae）内陷机制。

谷氨酰胺（Glutamine）浓度对维持上皮完整性至关重要。补充谷氨酰胺能通过抑制NF-κB通路减少促炎细胞因子产生，并通过mTOR通路诱导紧密连接蛋白合成，从而降低微生物易位，保护肠道绒毛。谷氨酰胺缺乏会导致claudin-1和ZO-1蛋白表达下降，通透性增加，而补充谷氨酰胺则可逆转这些效应。此外，它还具有抗氧化、细胞保护、刺激核苷酸合成和促进中性粒细胞抗菌反应等多重作用。

与肠道通透性增加相关的机制

Zonulin通路

Zonulin是触珠蛋白（haptoglobin）家族成员，是一种由α链和β链通过二硫键连接的异二聚体糖蛋白。其信号传导导致紧密连接解离，从而增加旁细胞通透性。Zonulin可直接与EGFR结合，也可通过PAR2间接激活EGFR。EGFR激活后，可通过MAPK、PLC和Rho蛋白等多种通路，最终激活MLCK，导致肌球蛋白轻链磷酸化，肌动球蛋白环收缩，进而解离紧密连接。

该通路主要有两个激活剂：细菌成分（如LPS通过TLR4识别）和麦胶蛋白（gliadin，通过CXCR3识别），两者均依赖MyD88信号分子进行信号转导。

肠上皮细胞死亡

肠上皮细胞死亡是增加通透性的另一重要机制，与脓毒症、克罗恩病和溃疡性结肠炎等多种疾病相关。死亡方式包括：

• •

  凋亡（Apoptosis）：在炎症状态下，TNF-α等介质可通过Fas/TRAILR等受体途径增加凋亡，导致绒毛丢失。

• •

  坏死（Necrosis）：与细胞应激损伤相关，不受控的TNF-α释放可诱导坏死，导致线粒体应激和活性氧（ROS）释放。

• •

  坏死性凋亡（Necroptosis）：受RIPK3和MLKL调控，抑制caspase-8，会释放IL-8、IL-1等促炎介质。

• •

  细胞焦亡（Pyroptosis）：依赖caspase-1或caspase-11，形成细胞膜孔洞，释放IL-1β和IL-18，在感染防御中起作用。

• •

  铁死亡（Ferroptosis）：一种铁依赖性的、由脂质过氧化增加引起的细胞死亡，与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低有关。

肠道菌群失调

肠道菌群失调（Dysbiosis）表现为微生物多样性减少和变形菌门（Proteobacteria）增加。其过程中，TLR的过度激活会释放大量促炎细胞因子，进而诱导紧密连接改变、氧化应激、线粒体功能障碍和细胞死亡，最终增加肠道通透性。

细菌易位的另一途径：转胞吞作用

转胞吞作用（Transcytosis）是微生物利用膜载体感染细胞的机制。诸如沙门氏菌（Salmonella）和志贺氏菌（Shigella）等病原体利用III型分泌系统（T3SS）导致细胞骨架重排，形成伪足包裹细菌，该过程主要发生在M细胞中。而李斯特菌（Listeria）和耶尔森菌（Yersinia）则通过其膜配体与特定上皮细胞受体结合，诱导信号级联，引发细菌的吞噬作用。

与肠道通透性增加相关的疾病

急性胰腺炎

急性胰腺炎患者，尤其是重症病例，表现出肠道通透性增加，伴随血液中乳果糖、甘露醇和LPS排泄量升高。研究发现在小鼠模型中，IL-22（一种促进肠上皮完整性的细胞因子）水平下降与通透性增加相关。

脓毒症

脓毒症中，肠道通透性增加导致细菌和食物抗原易位，加剧全身炎症和器官衰竭。线粒体DNA释放可激活STING蛋白，增加细胞凋亡和细菌易位，降低生存率。细菌易位还会降低硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD-1）活性，影响巨噬细胞吞噬功能，促进细菌生长。在COVID-19重症患者中也观察到类似的肠道屏障破坏和微生物易位。

炎症性肠病（IBD）

包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病患者在临床症状出现前就已表现出肠道通透性异常。研究发现患者occludin和claudin表达改变，慢性炎症（TNF-α, IL-6）可改变紧密连接结构和功能。菌群失调、短链脂肪酸（SCFAs）减少、致病菌增加以及氧化应激都参与了IBD的发生发展。

肠易激综合征（IBS）

IBS患者肠道通透性显著高于健康人，且与临床症状严重程度相关。屏障功能障碍使细菌及其产物穿过粘膜，诱发炎症反应，改变肠道动力和内脏敏感性。zonulin通路失调和先前感染贾第鞭毛虫（Giardia duodenalis）都可能参与其中。

乳糜泻

该病由对麸质（gluten）的免疫反应引发。麦胶蛋白（gliadin）成分与CXCR3结合，以MyD88依赖的方式促进zonulin释放，进而通过诱导MLCK表达，磷酸化肌球蛋白轻链，导致紧密连接收缩和开放。患者还出现claudin 3, 5, 7水平降低以及claudin 5, 15和ZO-1的异常定位。

系统性红斑狼疮（SLE）

LPS从肠腔易位至循环系统，会促进狼疮的发展和进展。患者体内可溶性CD14水平升高，TLR4的持续激活可诱发类似人类狼疮的自身免疫性疾病。分子模拟（molecular mimicry）机制，即微生物抗原模拟自身抗原诱导自身抗体产生，也可能在狼疮中发生。

肥胖

肥胖与肠道通透性增加相关。血清zonulin水平与肥胖、炎症标志物（如sTNFR1）、胰岛素、甘油三酯、IL-6浓度呈正相关，与高密度脂蛋白（HDL）浓度呈负相关。儿童肥胖者zonulin水平更高。通透性增加似乎与肥胖合并症相关，高LPS水平者发生主动脉粥样硬化和心脏病的风险显著增加。

抑郁症

重度抑郁症患者血清中zonulin、I-FABP（肠道型脂肪酸结合蛋白）和LPS水平升高，其菌群也表达更多LPS合成相关基因。假说认为肠道zonulin可与血脑屏障上的PAR2受体结合，增加其通透性，导致细菌成分易位入脑，引发促炎细胞因子产生和神经炎症。

精神分裂症

患者表现出肠道通透性增加和细菌易位，抗LPS的IgG和IgM抗体水平升高。抗zonulin和occludin的IgM抗体在伴有紧张症的精神分裂症患者中更高。这与该疾病的神经炎症过程有关。

与肠道通透性增加相关的生物标志物

理想的生物标志物应具备特异性、敏感性、预测性、稳健性、非侵入性和稳定性。目前研究的候选分子包括zonulin、I-FABP、LPS、LBP和D-乳酸。它们在肥胖、焦虑抑郁、脓毒症等疾病中均显示出与肠道通透性改变和微生物易位的良好相关性。I-FABP和LBP因其稳健、可重复、易获取、稳定且对通透性增加和微生物易位高度特异，被认为是颇具前景的生物标志物。

肠道通透性作为治疗靶点

动物模型表明，调节肠道通透性可用于治疗某些疾病。在脓毒症模型中，给予表皮生长因子（EGF）可逆转肠道损伤；MLCK基因敲除小鼠在脓毒症诱导后能维持通透性稳定，存活率提高。

营养干预方面，谷氨酰胺是肠细胞的主要能量来源，其缺乏会导致上皮萎缩和通透性增加，而补充谷氨酰胺则可恢复正常的通透性，减少肠损伤后的微生物易位。精氨酸（Arginine）也能降低旁细胞通透性和细菌易位。

药物研发中，larazotide acetate（LA）是一种zonulin抑制剂，可防止肌球蛋白链磷酸化和ZO-1的切割。在乳糜泻小鼠模型中，LA能阻止紧密连接蛋白和肌动蛋白丝的重分布，减少麦胶蛋白的上皮易位。临床试验表明，LA能有效减轻乳糜泻患者的胃肠道症状，防止 gluten 暴露引起的通透性增加，且呈剂量依赖性降低抗组织谷氨酰胺转移酶IgA抗体水平，无显著不良反应。

LA在其他疾病中也展现出潜力。在胶原诱导的关节炎、急性胰腺炎、结肠炎小鼠模型以及COVID-19引起的全身性炎症和狼疮模型中，LA都能逆转肠道通透性的增加。在肠缺血猪模型中，LA也有助于修复肠道组织。

靶向调节肠道通透性相比传统策略有其优势。例如在脓毒症治疗中，降低通透性可减少微生物易位，从而可能减少抗生素和非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用，降低抗生素耐药性和药物副反应风险。对于克罗恩病和IBS，早期使用降低通透性的药物或可预防或延缓疾病发展。

然而，实现这一治疗策略仍需大型临床试验验证药物（如LA）的有效性，并就需要国际共识来确定最佳生物标志物以监测疗效。也需注意，肠道是一个复杂器官，高度降低通透性可能导致营养物质吸收不良、与菌群相互作用改变及对菌群或食物抗原的免疫耐受丧失等潜在不利影响，这些都是在开发新药时需要考虑的因素。

结论与展望

肠道屏障对维持体内平衡和防御外界侵害至关重要。zonulin通路和肠上皮细胞死亡是当前已知的导致肠道通透性增加、进而引发多种炎症性疾病的主要分子机制。对肠道通透性在疾病中作用的深入理解，推动了以LA为代表的、旨在改善肠道屏障完整性的新治疗策略的研究。

未来的研究应更深入地揭示调控肠道通透性的机制，并致力于识别和验证特异性生物标志物，以便在疾病和治疗过程中精准监测通透性变化。操纵肠道菌群和探索饮食生活方式的影响，也是未来富有前景的预防和治疗策略。