早产与自闭症异质性关联的多祖先遗传学研究揭示临床差异的分子基础

　　本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)临床异质性机制不明确的问题，通过多祖先GWAS meta分析探讨早产与ASD的遗传关联。研究发现祖先特异性遗传位点（rs78395263等），SNP遗传力达14%，并揭示早产多基因风险与先天性异常显著相关（如缺失肾脏OR=2.36），为ASD分层诊疗提供遗传学依据。

　　

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）作为一类高度异质性的神经发育障碍，其临床表现、共病模式及病因机制存在显著差异。全球约1%儿童受其影响，美国患病率更是高达1/36。尽管已知早产（妊娠<37周）是ASD的重要风险因素（约13%ASD个体存在早产史），但遗传变异、早产与ASD异质性间的复杂关系始终未能阐明。早期研究提示，早产ASD个体更易出现运动延迟或体重增长困难等共病，然而这些表型差异背后的遗传机制仍是未解之谜。

为破解这一难题，由Charikleia Chatzigeorgiou、Zeynep Asgel等研究者组成的跨国团队，在《Biological Psychiatry Global Open Science》发表了突破性研究。他们利用SPARK（Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge）项目中31,947名ASD个体的遗传数据，首次通过多祖先基因组学分析揭示早产相关ASD的遗传特征。

研究团队采用三大关键技术路径：首先对非洲/非裔美国人(AFR)、混血美洲人(AMR)和非芬兰欧洲人(EUR)三大祖先群体进行 ancestry-specific GWAS分析，随后使用METAL对3,308例早产ASD和28,639例足月ASD进行meta分析；通过FUMA进行功能注释和基因定位，并采用LDSC（Linkage Disequilibrium Score Regression）和Popcorn计算遗传相关性；最后运用BridgePRS构建多基因风险评分模型，评估早产PRS与68种医学条件的关联。

研究结果展现出丰富的遗传学发现：

Genetic differences between ASD cases born term and preterm

在祖先特异性分析中，AFR群体发现两个全基因组显著位点（rs117965482和rs78395263，P<5×10^-8），而AMR和EUR群体最强信号未达基因组显著性。跨祖先meta分析顶级位点rs2019941位于8号染色体（OR=0.71, P=4.52×10^-7），但效应方向存在祖先间差异。

Functional annotation of the preterm-associated loci in ASD

通过FUMA鉴定出4个风险基因座（染色体8/14/15/16）， positional mapping 提示SRP54、C16orf62（VPS35L）和OCA2基因可能参与机制。组织富集分析显示这些基因在神经组织（胫神经P=0.043）和生殖组织（子宫P=0.038）中显著表达。

Genetic overlap between preterm birth and other phenotypes

SNP遗传力估计显示多祖先样本遗传力为14.24%（SE=0.023），显著高于普通人群的2.5%。遗传相关性分析发现ASD早产与精神分裂症(SCZ)存在负相关（EUR群体rg=-0.28, P=0.002），与胃肠道疾病（P=0.025）和双相障碍（P=0.007）也呈现显著关联。

Polygenic risk score analyses

PRS分析揭示早产多基因风险与先天性异常显著相关：缺失肾脏（OR=2.36, 95%CI=2.24-2.48）、食管闭锁（OR=0.69）和子宫缺失（OR=0.41）在多重检验校正后仍保持显著，但效应方向异质。

研究结论深刻揭示了ASD异质性的遗传基础：首先证实早产ASD存在祖先特异性遗传架构，AFR群体特异性位点提示环境-基因互作可能存在种族差异；其次发现ASD早产的遗传机制不同于普通人群（遗传相关性不显著），支持"ASD-早产共病群体存在独特遗传背景"的假说；最重要的是通过PRS分析将遗传风险与具体临床表型关联，为ASD精准分型提供分子依据。

讨论部分着重指出三大科学意义：其一，遗传力差异（SNP遗传力14.24% vs 双胞胎研究30-40%）暗示罕见变异的重要作用；其二，与精神分裂症的负遗传相关可能反映ASD早产群体携带较少常见ASD风险变异；其三，OCA2等基因与Ritscher-Schinzel综合征（以神经发育异常和多重系统畸形为特征）的已知关联，为解释ASD共病提供新视角。

尽管存在样本量限制和母体/胎儿遗传效应未分离的局限，这项研究首次系统描绘早产相关ASD的遗传图谱，证明整合早期环境暴露与遗传数据可解析ASD异质性。未来需在更大样本中验证祖先特异性信号，并深入探索罕见变异和结构变异对ASD临床表型的贡献，最终推动ASD分层诊疗时代的到来。