综述：柚皮素及其衍生物的提取、合成与药理活性综述

　　本综述系统评述了柚皮素（Naringenin）这一多酚类黄烷酮的结构特性、提取合成方法及其广泛药理活性（包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病和抗肥胖等）。文章强调其低水溶性可通过纳米制剂策略改善生物利用度，为基于柚皮素的治疗剂合理设计与实际应用提供了重要见解。

　　

柚皮素的结构特性与理化性质

柚皮素是一种疏水性多酚黄烷酮，具有典型的15碳骨架结构，由两个芳香环通过三碳桥连接而成。其羟基位于一个环的5和7位以及另一个环的4′位，这些基团贡献了其生物活性和化学反应性。该化合物存在一个手性中心，具有两种立体异构体形式，均被称为5,7,4′-三羟基黄烷酮。其分子式为C₁₅H₁₂O₅，分子量为272.25，外观呈白色针状晶体或细粉末，熔点为246–254°C，需在阴凉、干燥、避光条件下储存。

植物提取柚皮素的方法

植物提取是获取柚皮素的常用方法，主要利用富含该黄酮的植物资源，通过物理或化学过程分离目标化合物。该方法依赖于天然植物材料的广泛可得性和可再生性，但产量常受植物种类、环境条件和气候等多种外部变量的影响。

有机溶剂提取法涉及对含柚皮素的植物材料进行预处理，随后采用常规回流或连续提取技术。例如从芒果皮中提取可获得0.62%的收率，但该方法存在收率较低、杂质共提和纯度不高的局限性。

酸水解法将含柚皮苷（柚皮素的糖苷形式）的植物材料溶于水或醇中，通过酸催化水解糖苷键释放柚皮素。该方法效率较高且成本较低，但会产生酸性废物，需妥善处理。

酶水解法使用特定的生物催化剂将柚皮素转化为柚皮素。该途径通常包括两步：去除L-鼠李糖基形成柚皮素-7-O-葡萄糖苷，随后裂解D-葡萄糖单元生成柚皮素。与传统酸水解相比，酶法具有更高的特异性、环境可持续性和目标化合物结构完整性，更适合工业应用，但酶的生产和稳定成本较高。

超临界流体萃取（SFE）利用超临界流体的独特物理化学性质分离纯化柚皮素等目标化合物。超临界CO₂是最常用的溶剂，因其无毒、不易燃且环境友好。该方法可实现高选择性、有机溶剂用量最少和环境可持续处理，但涉及高压和设备成本较高的问题。

柚皮素及其衍生物的合成方法

化学合成能够利用广泛的化学反应、试剂和合成途径生产天然存在和新化合物，是开发柚皮素等生物活性分子及结构修饰的有力工具。然而，传统化学合成通常具有多步骤、反应条件苛刻和使用有毒试剂的特点。

Wang Qian等人探索了两种以3,5-二甲氧基苯酚为起始物料的合成途径，收率分别为45%和60%。Cui Wei团队提出了一种新颖的合成方法，通过优化甲醇和氢氧化钠浓度促进Claisen–Schmidt缩合提高了收率。尽管化学合成收率相对较高，但该过程仍耗时且对条件敏感，使用的有毒试剂和产生的化学废物也是重要挑战。

微生物合成与常规提取和化学合成相比具有生产成本更低和环境影响的优势。随着合成生物学和组学技术的快速发展，黄酮类化合物（包括柚皮素）的微生物生产取得了显著进展。目前主要基于植物来源的苯丙烷类途径开发了两种生物合成途径：一种以酪氨酸为前体，通过酪氨酸氨裂解酶（TAL）转化为对香豆酸，再生成柚皮素；另一种从苯丙氨酸开始，通过PAL、C4H、4CL、CHS和CHI等一系列酶的作用生产柚皮素。

柚皮素及其衍生物的药理活性

柚皮素表现出广泛的生物和药理活性，通常被认为是一种安全、有效且耐受性良好的化合物。其潜在机制包括抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病和农业应用等多方面。

抗氧化活性

抗氧化剂通过清除活性氧（ROS）或调节氧化还原稳态，在保护细胞和组织免受氧化应激中发挥关键作用。柚皮素在体外和体内模型中均表现出抗氧化活性。研究发现它可激活碱基切除修复（BER）途径，上调编码关键BER酶的基因表达，并显著抑制老年大鼠肝细胞凋亡和组织损伤。

抗炎活性

炎症是机体在受到损伤或外部刺激时的一种自然防御反应。柚皮素在临床前研究中显示出显著的抗炎和镇痛特性。研究表明，柚皮素可减轻疼痛，并具有成为候选镇痛剂的潜力。其还能通过下调NF-κB通路和激活Nrf2/HO-1轴，减少氧化应激和炎症介质产生，缓解关节炎症。

抗癌活性

柚皮素通过促进凋亡、诱导细胞周期阻滞和调节多种信号通路等多种机制发挥抗癌作用。研究发现，柚皮素与青蒿素联合使用可在人肺癌细胞中产生抗炎和抗癌效果；其结构修饰后的衍生物（如O-烷基和肟衍生物）也显示出增强的生物活性和抗肿瘤潜力。

抗糖尿病活性

柚皮素的抗糖尿病作用与其增强胰岛素敏感性、降低高血糖以及调节氧化应激和炎症的能力有关。研究显示，柚皮素显著提高了人胚胎干细胞来源的胰腺内胚层（PE）在妊娠期糖尿病（GDM）小鼠模型中的治疗效果，并增强了3T3-L1小鼠脂肪细胞和分离成熟人脂肪细胞中的葡萄糖摄取。

抗肥胖活性

肥胖是一种多因素病症，柚皮素作为一种有前景的天然化合物显示出抗肥胖潜力。其通过下调脂肪酸和胆固醇合成相关基因，同时上调脂肪酸氧化相关基因，减少脂质积聚，减缓肥胖进展。此外，柚皮素还能抑制高脂饮食诱导肥胖早期阶段巨噬细胞向脂肪组织迁移，并抑制促炎脂肪细胞基因的表达。

在农用化学品中的应用

柚皮素等黄酮类化合物具有显著的抗菌活性和酶抑制特性，使其成为农业应用中有希望的候选者。研究发现柚皮素及其结构衍生物可影响蚜虫取食行为，其中柚皮素本身作为中等取食刺激剂，其甲氧基衍生物阻止蚜虫探测非韧皮部组织，而肟衍生物强烈刺激探测和取食。此外，柚皮素还对烟草疫霉菌的菌丝生长和孢子囊形成具有显著抑制作用，外部施用时可增强烟草对该病的抗性。

纳米制剂技术在提高柚皮素生物利用度方面的研究进展与展望

纳米制剂技术已成为解决柚皮素生物利用度低的有效策略。脂质体和聚合物纳米粒子等载体系统可显著提高柚皮素的溶解度和稳定性。表面修饰技术进一步实现了向肿瘤组织的靶向递送，pH响应型纳米载体可实现肿瘤微环境特异性药物释放，共递送系统可协同增强抗癌活性。目前，柚皮素纳米制剂在脑靶向递送和农业应用等领域取得了突破，但仍面临放大生产成本高、长期储存稳定性差及体内代谢途径不明确等挑战。

结论与展望

随着柚皮素及其衍生物的药理和农业价值不断得到认可，研究兴趣和市场潜力正在稳步扩大。尽管已开发出多种提取和合成方法，但许多方法仍受到效率低、反应条件苛刻或可扩展性限制等挑战的制约。纳米制剂策略作为提高其生物利用度、溶解度和体内吸收的有前景方向仍需进一步研究完善。研究人员的持续努力和技术创新对于将基础见解转化为实际应用至关重要，柚皮素在人类健康和可持续农业方面具有重要应用潜力。