综述：聚乙二醇化树枝状大分子用于精准癌症治疗：肿瘤靶向、药物递送与临床转化的进展

　　本综述系统阐述了聚乙二醇化树枝状大分子（PEGylated dendrimers）作为新型纳米载体的前沿进展。文章重点探讨了其通过增强渗透滞留（EPR）效应实现被动靶向、通过配体修饰实现主动靶向的机制，并详述了其在化疗、基因治疗（siRNA）、免疫治疗等多模式肿瘤治疗中的应用潜力与临床转化挑战。

　　

引言

癌症作为全球重大健康挑战，其治疗长期受限于传统化疗的全身毒性、耐药性及生物利用度低等问题。纳米技术的兴起为肿瘤精准治疗提供了新范式，其中，聚乙二醇化树枝状大分子（PEGylated dendrimers）凭借其精确可控的纳米结构、高载药能力及可功能化表面，成为最具前景的纳米载体之一。

结构优势与功能机制

树枝状大分子是一种高度支化的树状大分子，其结构包括聚酰胺-胺（PAMAM）、聚-L-赖氨酸（PLL）和聚丙烯亚胺（PPI）等类型。通过共价连接聚乙二醇（PEG）链进行PEGylation修饰，可显著改善其生物相容性、延长血液循环时间、减少免疫清除，并利用实体瘤特有的增强渗透与滞留（EPR）效应实现被动靶向。

PEGylation是一种生物偶联技术，通过PEG链上的活性基团（如NHS酯、马来酰亚胺）与树枝状大分子表面的氨基、巯基等发生反应形成稳定连接。该修饰提供“隐身”特性，减少蛋白质吸附和免疫识别，同时提高溶解度和稳定性。

此外，树枝状大分子表面可进一步功能化，连接肿瘤特异性配体（如抗体、肽类），实现主动靶向，增强肿瘤细胞摄取，降低脱靶毒性。

应用领域与临床前进展

结肠癌治疗

PEGylated dendrimers可局部递送细胞因子和免疫检查点抑制剂，提升结肠癌免疫治疗效果。其靶向配体修饰能精准作用于肿瘤微环境，增强疗效并减少系统暴露。

宫颈癌治疗

该类载体可负载化疗药物与免疫调节剂，通过PEG修饰延长循环时间，减少免疫原性，并利用配体介导的靶向递送增强宫颈癌细胞的药物摄取。

乳腺癌治疗

研究证实，负载来曲唑等化疗药物或免疫检查点抑制剂的PEGylated dendrimers能提高药物在乳腺癌组织中的富集，显著降低多柔比星等药物引起的心肌毒性。

肺癌治疗

通过递送小干扰RNA（siRNA）靶向致癌基因，PEGylated dendrimers在肺癌模型中成功抑制肿瘤增殖并诱导凋亡，展示出RNA干扰技术与纳米载体结合的巨大潜力。

脑癌治疗

该类纳米载体可穿越血脑屏障（BBB），实现脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）的靶向给药。功能化修饰后的树枝状大分子能精准递送抗癌药物至脑癌细胞，提高治疗指数。

其他癌症应用

在卵巢癌等领域，通过叶酸受体等靶向配体修饰，PEGylated dendrimers表现出优异的肿瘤选择性积累能力，在减少毒副作用的同时提升治疗效果。

当前局限与未来方向

尽管前景广阔，PEGylated dendrimers的临床转化仍面临诸多挑战。包括肿瘤微环境异质性导致的穿透与分布不均、“PEG困境”（过度PEG化影响主动靶向效率）、长期毒性及免疫原性未知、大规模合成与批次一致性等问题。未来需借助多学科方法优化载体设计，结合先进成像技术实现治疗监测，并探索与免疫治疗、基因编辑等新技术的联用策略。

结论

PEGylated dendrimers作为一种多功能纳米平台，通过整合被动与主动靶向策略、多模式药物负载能力及良好的药代动力学特性，显著提升了抗癌药物的治疗指数并降低系统毒性。尽管仍需克服临床转化中的生物与技术壁垒，其推动肿瘤精准治疗与个性化医疗的潜力已日益彰显。