人类海马-皮层网络中电刺激诱导的神经元与群体反应特征研究

　　本研究针对海马直接电刺激(DES)神经机制不清的问题，通过Behnke-Fried电极同步记录单神经元活动(SUA)和局部场电位(LFP)，揭示了海马DES诱发"兴奋-抑制" stereotypical response pattern，发现响应强度与刺激距离负相关(r=-0.94)，首次量化海马-新皮层信息传递延迟(~100ms)并证实theta相位对输出的调控作用，为记忆系统靶向刺激提供关键参数。

　　

人类大脑的海马体作为记忆形成的核心枢纽，一直是神经调控研究的重要靶点。尽管直接电刺激（DES）已被广泛应用于癫痫治疗和记忆增强研究，但其在海马网络中诱发的精确神经动力学机制仍不明确。既往研究报道了相互矛盾的结果：有些显示DES能改善记忆，有些却观察到记忆功能受损。这种分歧很大程度上源于传统立体定向电极的技术局限——刺激期间记录信号饱和，无法在刺激位点附近捕获神经活动，导致我们难以解析DES如何影响单个神经元和神经网络活动。

为突破这一技术瓶颈，本研究采用Behnke-Fried混合微-宏电极，在7名药物难治性癫痫患者（共34根电极）的海马植入过程中，实现了刺激期间同步记录局部场电位（LFP）和单神经元活动（SUA）。研究人员系统性地在海马及周围新皮层施加1ms双相单脉冲电刺激，通过对136个神经元和颅内脑电（iEEG）信号的多维度分析，首次揭示了人类海马-皮层网络对DES的响应规律。

关键技术方法包括：1) 使用Behnke-Fried电极在癫痫患者海马区同步记录宏接触点iEEG和微丝束SUA/LFP；2) 采用Waveclus工具箱进行峰值检测与手动聚类校准确认单神经元活动；3) 通过累积和归一化分析量化ERP响应时序差异；4) 应用FOOOF算法分离频谱周期性与非周期性成分；5) 基于圆形-线性相关分析theta相位与响应幅度的耦合关系。

3.1. 海马单神经元反应的 stereotypical pattern

结果显示仅29%的神经元对海马刺激产生显著响应。响应神经元呈现高度一致的"兴奋-抑制"模式：初始兴奋期（簇时长110ms, p=0.0017）后跟随抑制性"静默期"（簇时长141ms, p<0.0005）。关键的是，响应强度与刺激距离呈强负相关（峰值高度r=-0.94；静默期时长r=-0.93），表明DES效应具有空间局限性。

3.2. DES诱发LFP响应的 stereotypical pattern

44.4%的海马微丝束电极束记录到局部刺激响应。LFP响应模式与SUA一致：初始正偏转后接持续负偏转。通过归一化累积和分析发现，局部刺激响应比远端刺激快约100ms（p=0.0247），提示新皮层输入海马存在显著延迟。频谱分析显示刺激后非周期性成分偏移降低且斜率增加，反映局部兴奋-抑制平衡变化。

3.3. 海马输出至新皮层的相位依赖性

70.8%的新皮层通道对海马刺激产生响应，其中14.7%表现出theta相位依赖性：海马theta相位（4-8Hz）显著调控新皮层响应幅度（p=0.026）。使用黄金比例1.618的对照频率分析未发现类似效应，证实该现象特异性存在于theta频段。这一发现表明海马输出受局部振荡相位门控调节。

该研究首次在人类海马-皮层网络中系统表征了DES在神经元和群体水平的作用规律：1）证实DES诱发 stereotypical excitation-inhibition响应模式；2）量化海马-新皮层信息传递延迟约100ms；3）揭示theta相位对海马输出的调控作用。这些发现不仅深化了对海马网络动力学的理解，更为未来记忆调控技术的优化提供关键参数——特别是相位依赖性刺激策略的开发，为神经假体设计和记忆障碍治疗提供重要理论依据。研究结果发表于《Brain and Spine》，标志着人类认知神经调控研究向精确化、参数化迈出关键一步。