Rab27b介导癌相关成纤维细胞外泌体miR-22-3p抑制铁死亡并促进骨肉瘤顺铂耐药性的机制研究

　　本研究揭示了癌相关成纤维细胞（CAFs）通过Rab27b调控外泌体递送miR-22-3p的新机制，该miRNA通过靶向抑癌基因PTEN抑制铁死亡（ferroptosis），进而促进骨肉瘤顺铂耐药。研究为靶向肿瘤微环境（TME）中外泌体介导的细胞通讯提供了理论依据，对克服临床化疗耐药具有重要转化价值。

　　

Section snippets

Tissue sample collection

骨肉瘤肿瘤组织样本采集自郑州大学附属肿瘤医院患者。根据患者对化疗的反应，将参与者分为药物敏感组和耐药组：敏感组定义为化疗后肿瘤体积缩小≥30%，耐药组为肿瘤体积增加≥20%。本研究共收集4例耐药样本和6例敏感样本，所有操作均经伦理委员会批准。

CAFs and exosomal miR-22-3p play protective roles in cisplatin resistance in osteosarcoma

为探究肿瘤微环境的异质性，我们对敏感和耐药组织进行了单细胞RNA测序（图1A），成功鉴定出间充质干细胞（MSCs）、内皮细胞（ECs）、成纤维细胞、周细胞、成骨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞、髓系细胞（MPs）、破骨细胞和软骨细胞。通过细胞比例分析，我们发现耐药组织中癌相关成纤维细胞（CAFs）的丰度显著上升（图1B）。进一步的细胞互作分析表明，CAFs通过外泌体miRNA递送机制与肿瘤细胞发生密切交流，其中miR-22-3p作为关键信号分子显著富集。

Discussion

骨肉瘤作为一种高度恶性的原发性骨肿瘤，因顺铂等化疗药物耐药性的发展而面临重大治疗挑战。现有研究多聚焦于肿瘤细胞自身机制，却忽视了肿瘤微环境（尤其是CAFs）在介导化疗耐药中的重要作用。本研究填补了这一空白，首次揭示Rab27b通过调控CAFs来源外泌体中miR-22-3p的分泌，靶向PTEN基因并抑制铁死亡，从而驱动骨肉瘤顺铂耐药。该发现为理解肿瘤–基质互作提供了新视角，也为逆转临床耐药提供了潜在靶点。

Conclusion

本研究阐明了一种由Rab27b介导的、CAFs来源外泌体miR-22-3p调控骨肉瘤化疗耐药的新机制。miR-22-3p通过外泌体转移至骨肉瘤细胞后，抑制PTEN表达，进而阻断铁死亡通路并促进顺铂耐药。该研究突破了传统细胞凋亡研究的局限，深入探索了肿瘤微环境中非经典细胞死亡机制的作用，为开发靶向Rab27b/miR-22-3p/PTEN/铁死亡轴的治疗策略奠定了理论基础。