HTR1D通过调控PI3K/Akt信号通路影响胶质母细胞瘤进展及替莫唑胺耐药性的机制研究

　　本文揭示了多模式抗抑郁药沃替西汀（vortioxetine）通过抑制HTR1D靶点调控PI3K/Akt信号通路，显著增强胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）的敏感性，为克服TMZ耐药提供了新型治疗策略和临床前证据。

　　

Highlight

沃替西汀作为多模式血清素能药物，展现出多样化的受体活性：对5-羟色胺受体（HTR）1A呈完全激动作用，对HTR1B呈部分激动作用，并对HTR1D、HTR3和HTR7产生拮抗作用。新近证据表明，5-羟色胺受体与多种癌症的恶性进展相关，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌。值得注意的是，HTR1A和HTR7均驱动胶质瘤的恶性发展。然而，HTR1D在胶质母细胞瘤中的功能及预后意义仍不明确，亟需探索其在胶质瘤发生和治疗耐药中的作用。

HTR1D作为GBM细胞中沃替西汀的潜在靶点

前期研究发现抗抑郁药沃替西汀具有潜在的抗GBM治疗价值。为探究其抗GBM机制，我们对沃替西汀或DMSO处理的GBM细胞进行RNA测序分析，揭示了沃替西汀调控的差异表达基因（DEGs）。通过Swiss TargetPrediction工具，我们鉴定出32个潜在沃替西汀靶点（补充表1）。从GeneCards数据库收集的5259个GBM相关基因（补充表2）与上述靶点进行维恩分析，最终筛选出5个交叉基因：SCN5A、HTR1D、SLC6A9、KIF11和ADRB2。值得注意的是，其中仅HTR1D的过表达与GBM患者较差的无病生存期显著相关。沃替西汀介导的HTR1D抑制表明其可能作为HTR1D抑制剂影响GBM进展。HTR1D过表达的GBM细胞表现出增强的增殖和迁移能力。LinkedOmics数据库分析显示HTR1D通过调控PI3K/Akt轴（该信号通路与TMZ耐药性呈显著正相关）发挥作用。关键的是，HTR1D敲除显著增强了GBM细胞对TMZ的敏感性。此外，TMZ-沃替西汀联合治疗展现出显著的协同抗肿瘤效应，并伴随HTR1D的抑制。在体内实验中，TMZ-沃替西汀联用比单药治疗更能有效抑制GBM增殖。

Discussion

当前GBM的标准治疗包括手术切除、放疗、化疗和免疫治疗。除TMZ外，其他治疗选择还包括贝伐珠单抗、洛莫司汀、卡莫司汀、PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱的组合）以及多激酶抑制剂瑞戈非尼。然而，现有疗法仅能提供有限的生存获益。因此，阐明GBM发病机制并识别新的治疗靶点仍是亟待解决的关键需求。

Conclusions

本研究将HTR1D确定为沃替西汀在GBM中的分子靶点，其过表达与患者不良预后显著相关。从机制上讲，HTR1D通过激活PI3K/Akt通路促进GBM细胞增殖、迁移和TMZ耐药。沃替西汀作为HTR1D抑制剂可增强TMZ疗效。这些发现共同确立了HTR1D作为GBM治疗的新靶点。