失眠与哮喘患者肺功能及死亡率的关联及炎症生物标志物的中介作用：一项基于人群的队列研究

　　本研究聚焦哮喘患者中普遍存在的失眠问题，探讨其与肺功能下降和死亡率上升的关联机制。研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）大样本前瞻性队列，通过多变量回归模型、Cox风险比例模型及中介效应分析，发现频繁失眠显著降低FEV1和FEV1/FVC Z值，增加全因死亡及癌症死亡风险，并首次揭示白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、系统免疫炎症指数（SII）、淋巴细胞/C反应蛋白比值（LCR）和C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在中介通路中起关键作用（中介效应占比5.71%-15.3%）。该研究为哮喘合并失眠患者的早期干预提供了重要理论依据，凸显睡眠管理在慢性呼吸道疾病临床实践中的重要性。

　　

哮喘作为全球最常见的慢性疾病之一，2019年影响约2.62亿人并导致45.5万人死亡，其反复发作、频繁就医和高额医疗支出严重损害患者生活质量。尽管哮喘管理策略不断优化，但有一个常被忽视的问题日益凸显——睡眠障碍，尤其是失眠。研究表明，22%-47%的哮喘患者存在入睡困难或睡眠维持障碍，传统观点将其归因于夜间哮喘发作，但新证据表明即使夜间症状控制良好，失眠仍可能作为共病独立存在。这种睡眠问题不仅加剧白日嗜睡和注意力下降，更与心血管疾病、糖尿病、肥胖及死亡风险升高密切相关。然而，失眠对哮喘患者肺功能长期演变和死亡风险的具体影响，及其背后的生物学机制，至今缺乏大规模人群证据。

为此，南方医科大学南方医院慢性气道疾病实验室的研究团队开展了一项基于英国生物银行（UK Biobank）数据的大规模前瞻性队列研究，旨在系统分析失眠与哮喘患者肺功能及死亡率的关系，并深入探索炎症生物标志物在其中的中介作用。该研究近日发表于《Clinical Epidemiology and Global Health》。

研究团队利用英国生物银行中37250名哮喘患者的基线及随访数据，通过问卷调查定义失眠频率（“从不/很少”、“有时”、“经常”），采用肺功能指标（FEV₁、FVC、FEV₁/FVC的Z值及PEF）和多种死亡结局（全因、心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症死亡）作为评价指标。主要统计方法包括多变量线性回归、Cox比例风险模型、分层分析和Bootstrap中介效应检验，并对年龄、性别、BMI、吸烟状态、PM_2.5、维生素D水平及多种合并症进行了调整。

基线特征揭示失眠人群炎症水平升高

数据分析显示，31.7%的哮喘患者报告频繁失眠。与无失眠者相比，这类患者多为高龄、女性、糖尿病患病率更高、BMI更大，且维生素D水平更低。更重要的是，其肺功能指标（FVC Z值、FEV₁/FVC Z值及PEF）普遍较差，血液中嗜酸性粒细胞计数显著降低，而炎症生物标志物如WBC、NEU、SII、CRP和LCR均显著升高（P<0.05），提示失眠可能与非T2型炎症表型相关。

失眠显著关联肺功能下降

多变量调整模型表明，频繁失眠与肺功能下降显著相关：与无失眠者相比，经常失眠者的FEV₁ Z值降低0.06（95% CI: -0.09至-0.02），FEV₁/FVC Z值降低0.11（95% CI: -0.14至-0.08）。年龄分层显示，≥65岁患者中该关联更为显著（FEV₁ Z值降低0.21，P<0.001）。敏感性分析排除吸烟者后结果保持一致，证实了结果的稳健性。

失眠增加全因及癌症死亡风险

中位随访12.6年间，共发生2434例死亡，其中38%来自频繁失眠群体。Cox模型显示，频繁失眠者全因死亡风险升高10%（HR=1.10, 95% CI: 1.01–1.19），癌症死亡风险升高15%（HR=1.15, 95% CI: 1.02–1.29），但心血管和呼吸系统疾病死亡风险无显著差异。分层分析进一步发现，<65岁患者中失眠与死亡风险的关联更为强烈（交互P<0.05）。

炎症标志物介导失眠与死亡关联

中介分析揭示，WBC、NEU、SII、LCR和CRP在失眠与死亡率关联中起显著中介作用，中介比例分别为5.86%、11.9%、5.71%、15.3%和13.8%。此外，CRP和LCR也部分介导了失眠与FEV₁/FVC Z值的负向关联（P<0.05），表明炎症通路是失眠影响哮喘预后的重要机制。

该研究通过大规模前瞻性数据首次证实，失眠是哮喘患者肺功能下降和死亡风险增加的独立危险因素，尤其与癌症死亡显著相关，且炎症生物标志物在其中起到关键中介作用。这些发现提示，临床实践中应重视哮喘患者的睡眠评估，并将失眠管理纳入综合治疗策略，以期通过抑制炎症通路改善患者长期预后。研究局限性包括失眠依赖自我报告、可能存在残留混杂（如药物使用未调整）及样本限于成年人，未来需实验研究进一步阐明机制。