胰十二指肠切除术后胰瘘的术前预测：新型列线图模型的开发与内部验证

　　本研究针对胰十二指肠切除术(PD)后高发的严重并发症——胰瘘(PF)，开发并内部验证了一种基于术前变量（男性、较高BMI、胰管直径≤3mm及体重减轻>10%）的预测列线图。该模型在验证集中表现出色(AUC=0.798)，为术前风险分层、患者知情同意及个体化干预策略提供了重要工具，对改善PD患者预后具有临床意义。

　　

胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy, PD)是治疗胰头及壶腹周围区域病变的重要外科手段，虽然近四十年来其死亡率显著下降，但术后并发症发生率仍高达30%-50%，其中胰瘘(pancreatic fistula, PF)是最主要且棘手的并发症。根据国际胰瘘研究小组(International Study Group on Pancreatic Fistula, ISGPF)2016年更新的共识，PF被定义为术后第3天或之后，从术中或术后放置的引流管中引流出淀粉酶(amylase)浓度超过正常上限3倍的液体，并且伴有临床病程的显著改变，如需要使用抗生素、经皮引流、再次手术或引流管留置超过三周。此前被称为A级瘘的情况被重新分类为生化漏。PF的发生不仅显著增加医疗成本，更对肿瘤患者的长期预后产生负面影响。

尽管已有许多研究试图探索PF的危险因素，如胰管直径、胰腺质地、体重超标等，但多数研究是在ISGPF共识更新前进行的，且常将生化漏纳入分析，导致结果存在偏倚。此外，一些已开发的预测评分，如Callery等人提出的瘘管风险评分(Fistula Risk Score, FRS)，虽然性能良好，但依赖于术中变量（如胰管宽度、腺体质地、失血量）和最终病理，无法在术前进行预测。其他一些术前评分要么在外部验证中表现不佳，要么依赖于非常复杂的数学计算。因此，开发一个易于计算、仅基于术前变量的精准预测工具，对于术前患者知情同意、术后病程管理、住院时间规划以及预防性干预措施的患者选择都至关重要。

在此背景下，来自巴西圣保罗大学医学院癌症研究所(Instituto do Cancer, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de S?o Paulo)的研究团队Guilherme Naccache Namur、Fernanda Lopez Mazzucato等人开展了一项研究，旨在开发并内部验证一个用于预测PD术后PF的术前风险评分和列线图(nomogram)。该研究已发表在《Clinics》杂志上。

为了开展这项研究，研究人员回顾性分析了2009年2月至2018年2月期间在该中心接受PD的连续患者。研究遵循了《个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告》(Transparent Reporting of a Multivariate Prediction Model for Individual Prediction or Diagnosis, TRIPOD)指南。总计266例患者被纳入分析，其中4例因同时接受了其他胰腺切除术（如远端胰腺切除术或剜除术）而被排除。剩下的262例患者被分为两组：2009-2016年间手术的180例患者作为推导组(derivation group)，用于风险因素分析和模型构建；2016-2018年间手术的82例患者作为验证组(validation group)，用于模型的内部验证。样本量计算表明，至少80例患者足以测试列线图的性能。

研究收集了广泛的术前变量，包括性别、年龄、临床诊断、术前胆道引流、吸烟饮酒史、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)分级、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能评分、体重指数(Body Mass Index, BMI)、术前6个月内体重减轻史、胆红素(bilirubin)水平、血红蛋白(hemoglobin)水平和血清白蛋白(serum albumin)水平。两名经验丰富的放射科医生盲法审查了患者的计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)和/或磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)资料，测量了胰管直径（毫米）、胰腺颈部厚度（厘米）并计算其比值，此外还测量了脐部水平的腹部前后径(anteroposterior diameter, AP)和左右径(latero-lateral diameter, LL)并计算比值。在CT平扫期相，还评估了胰体部胰腺实质的衰减值（亨氏单位, Hounsfield units, Hu），以评估腺体质地。

主要的统计学方法包括：分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；定量变量采用Student t检验或Mann-Whitney检验；采用单变量逻辑回归计算每个变量的比值比(Odds Ratio, OR)及其95%置信区间(95% Confidence Interval, 95% CI)；采用后退法逐步回归（输入输出阈值均为5%）进行多变量分析以选择最终模型；最终利用独立风险因素构建风险评分，并以列线图形式呈现；最后在验证组中通过受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic curve, ROC curve)分析评估列线图的预测性能。

结果

患者特征与胰瘘发生率

推导组平均年龄为59.2岁，验证组为59.8岁。推导组平均BMI为25.5 kg/m²，验证组为25.1 kg/m²。两组中最常见的诊断都是壶腹癌(ampullary carcinoma)。推导组PF总体发生率为19.4%（35例），其中B级瘘占17.2%，C级瘘占2.2%；验证组PF发生率为25.5%（21例），B级瘘占24.3%，C级瘘占1.2%。

单变量分析结果

单变量分析显示，PF的发生与 younger age, male gender, higher BMI, diagnosis other than pancreatic cancer, prolonged surgical time, pancreatic duct diameter ≤ 3 mm, thicker pancreas, and higher attenuation of pancreatic parenchyma in unenhanced CT scan 显著相关。而术前6个月内体重减轻超过10%被确定为保护性因素。

多变量分析与列线图构建

多变量逻辑回归分析最终确定了四个独立因素：男性（OR = 2.89, 95% CI 1.16–7.18）、较高的BMI（OR = 1.14, 95% CI 1.03–1.26）、胰管直径≤3 mm（OR = 3.52, 95% CI 1.34–9.26）是PF的独立危险因素，而术前体重减轻>10%（OR = 0.16, 95% CI 0.05–0.56）是保护性因素。基于这些因素，研究人员构建了预测PF概率的逻辑回归公式，并将其转化为易于使用的图形化列线图。

列线图的内部验证

将构建的列线图应用于验证组患者进行内部验证，ROC曲线分析显示其曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)为0.798（95% CI: 0.700–0.896），表明该列线图具有优异的判别能力。

讨论与结论

本研究成功开发并内部验证了一个仅基于术前变量的列线图，用于预测PD术后PF的发生。该模型整合了四个易于获取的临床与影像学指标：性别、BMI、胰管直径和近期体重变化，具有良好的预测效能(AUC=0.798)。

该研究的发现与既往部分研究一致，确认了较小的胰管直径（≤3 mm）和较高的BMI是PF的明确危险因素。其机制可能与胰管细小导致胰肠吻合技术难度增加，以及肥胖患者腹腔内脂肪增多、手术操作更困难有关。男性性别作为危险因素的机制尚不完全清楚，可能与内脏脂肪分布差异有关，但本研究尝试通过测量腹部径线比值来量化内脏脂肪并未发现其与PF的关联。

一个特别有趣且看似矛盾的发现是，术前体重减轻>10%被确定为保护性因素。这可能与胰腺癌等疾病导致的胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency)引起的吸收不良(malabsorption)有关，长期的营养吸收障碍可能导致胰腺实质的进行性减少和纤维化，从而使胰腺质地更硬，吻合更牢固，减少了PF的发生风险。

该列线图的价值在于其术前预测能力。与需要术中信息（如腺体质地、失血量）的FRS评分不同，本研究模型仅依赖术前数据，使得外科医生能在手术前与患者进行更充分的风险沟通，并提前规划围手术期策略。例如，被该模型判定为高风险的患者，可能会从预防性措施中获益，如常规使用外引流支架、更长时间的引流留置、或考虑应用生长抑素类似物(somatostatin analogs)；而对于低风险患者，则可能考虑早期拔除引流管甚至免放引流，从而加速康复。

总之，这项研究提供了一个简洁、有效且易于使用的术前风险评估工具。虽然其性能已在内部验证中得到证实，但作者也指出了研究的局限性，如回顾性设计、单中心数据以及缺乏外部验证。未来在不同人群和多中心背景下进行外部验证，将有助于进一步确认该列线图的普适性和 robustness，并推动其临床广泛应用，最终为接受PD的患者带来更好的预后。