肠道通透性与神经肌肉接头退化的关系；对严重肌少症的启示

《Journal of Clinical Densitometry》：The interface of a leaky gut with neuromuscular junction degradation; implications for severe sarcopenia

　　肠道通透性增加与老年肌少症患者神经肌肉接头退化及功能下降相关，血浆 zonulin 和 CAF22 水平升高并与细菌内毒素、氧化应激及炎症标志物相关。

　　这项研究聚焦于老年人中严重的肌肉减少症（sarcopenia）及其与肠道通透性增加之间的潜在联系。随着年龄的增长，肌肉质量逐渐下降，肌肉功能也随之减弱。研究指出，这种肌肉流失的速度在50岁以后每年大约为1-2%，而在老年人中，这一速度可能进一步加快。研究还强调，当肌肉质量减少达到30%时，会显著影响正常的生活功能，而减少至70%则可能导致依赖性的生活状态。此外，肌肉减少症不仅影响肌肉本身，还与跌倒、跌倒相关伤害、骨折、住院和死亡率增加密切相关。

为了更好地理解肌肉减少症的机制，研究界提出了多种诊断标准。其中，欧洲肌肉减少症工作组（EWGSOP2）修订的诊断标准被认为具有重要的参考价值。该标准通过评估手握力（HGS）、肌肉质量指数（SMI）以及步速等指标，来识别肌肉减少症。同时，短体力性能电池（SPPB）作为一种可靠的评估工具，可以测量老年人的行走速度、姿势平衡保持能力和从椅子上站立的能力。SPPB得分较低通常意味着身体功能的下降和肌肉减少症的存在。

尽管肌肉减少症通常被视为自然衰老的一部分，但一些潜在的风险因素可能加剧其发展。这些因素包括久坐的生活方式、营养不良、合成代谢抵抗、激素失衡、慢性炎症、代谢紊乱以及与年龄相关的疾病。近年来，研究人员对肠道与肌肉之间的相互作用，即“肠道-肌肉轴”（gut-muscle axis）在肌肉减少症中的作用产生了浓厚兴趣。在健康状态下，人体肠道具有选择性和高效的黏膜屏障，可以阻止细菌内毒素和脂多糖（LPS）进入血液。然而，在衰老和疾病条件下，肠道黏膜可能受损，导致细菌产物进入循环系统。这种肠道屏障的破坏，被称为“渗漏肠综合征”（leaky gut syndrome），被认为可能在肌肉减少症的发展过程中起到重要作用。

渗漏肠综合征可能通过多种机制影响肌肉功能。例如，细菌内毒素和脂多糖的进入可能导致全身性炎症、氧化应激以及肌肉组织的毒性作用。这些因素可能进一步导致神经肌肉连接（NMJ）的破坏，而NMJ是运动神经元与肌肉纤维之间的功能性与结构性连接。在肌肉减少症中，NMJ的破坏表现为运动神经元与肌肉纤维之间的重叠减少，以及肌肉纤维上乙酰胆碱受体（AchRs）的分解。这种破坏可能导致肌肉收缩能力下降，从而加剧肌肉减少症的症状。

研究指出，农业素（agrin）是一种由运动神经元释放的大型蛋白质，它在神经肌肉连接的形成中起着关键作用。在肌肉减少症的背景下，农业素可能被分解为两个片段，包括C末端农业素片段22（CAF22）。CAF22已被证实可以作为评估神经肌肉连接破坏和肌肉减少症的生物标志物。此外，CAF22的水平与老年人的身体功能表现之间也存在一定的关联。因此，研究者认为，CAF22可以作为一种特异性评估肌肉减少症及其相关身体功能下降的工具。

研究进一步提出，肠道渗漏可能通过增加细菌内毒素的循环水平、氧化应激和炎症反应，导致神经肌肉连接的破坏。这种破坏可能反过来加重肌肉减少症，从而影响老年人的身体功能。然而，目前关于肠道渗漏与神经肌肉连接破坏之间直接关系的研究仍较为有限。因此，本研究旨在探讨肠道渗漏与神经肌肉连接破坏在严重肌肉减少症背景下的相互关系，并评估其对身体功能的影响。

研究对象包括健康对照组（n=161，平均年龄73.4±8.5岁）和严重肌肉减少症患者（n=148，平均年龄72.4±7.2岁）。研究者测量了血浆中与肠道渗漏相关的标志物——促渗素（zonulin），以及与神经肌肉连接破坏相关的标志物——CAF22。此外，还检测了血浆中的细菌内毒素标志物——脂多糖结合蛋白（LBP），以及与炎症和氧化应激相关的其他指标。手握力（HGS）、步速和SPPB评分被用作评估肌肉减少症和身体功能下降的指标。

研究结果显示，严重肌肉减少症患者相较于健康对照组，具有更高的促渗素和CAF22水平，以及更低的手握力、步速和SPPB评分。促渗素和CAF22之间在健康对照组和严重肌肉减少症患者中均存在显著的正相关。此外，促渗素和CAF22水平的升高还与较高的LBP水平、较低的手握力和步速以及较低的SPPB评分相关。这些发现表明，肠道渗漏可能通过增加细菌内毒素的循环水平，以及促进全身性炎症和氧化应激，进而导致神经肌肉连接的破坏和肌肉减少症的加重。

在讨论部分，研究者指出，严重的肌肉减少症和身体功能下降可能与肠道通透性增加有关。促渗素和CAF22水平的升高可能反映了肠道屏障的破坏，而这种破坏可能进一步影响神经肌肉连接的稳定性。同时，促渗素和CAF22与炎症标志物（如CRP）、氧化应激标志物（如8-异前列腺素）以及细菌内毒素标志物（如LBP）之间的显著相关性，提示这些生物标志物可能共同参与了肌肉减少症的病理过程。

研究还强调，虽然促渗素和CAF22已被广泛研究，但它们在严重肌肉减少症患者中的具体作用机制仍需进一步探讨。例如，促渗素的升高是否直接导致神经肌肉连接的破坏，或者是否通过其他中介因素发挥作用。此外，CAF22作为神经肌肉连接破坏的标志物，其在不同个体中的变化是否与肌肉减少症的严重程度相关，也需要更多的研究支持。

研究者认为，未来的探索应集中在建立肠道渗漏与肌肉减少症之间的因果关系和机制关联上。这不仅有助于更深入地理解肌肉减少症的发病机制，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。例如，通过改善肠道屏障功能，减少细菌内毒素的循环水平，可能有助于减缓肌肉减少症的进展。此外，针对炎症和氧化应激的干预措施也可能在一定程度上改善神经肌肉连接的稳定性，从而提高老年人的身体功能。

在伦理标准方面，研究获得了Gomal Medical College人类研究伦理委员会的批准，并遵循了相关的伦理规范。研究数据的可用性方面，研究者表示，所有在本研究中生成或分析的数据均可从通讯作者处合理请求获取。研究作者声明不存在任何利益冲突。

总体而言，本研究通过分析促渗素和CAF22水平在严重肌肉减少症患者中的变化，揭示了肠道通透性增加可能在肌肉减少症的发病机制中起到关键作用。这些发现不仅有助于理解肌肉减少症的复杂性，还为未来的临床干预提供了新的思路。未来的研究应进一步探讨肠道渗漏与肌肉减少症之间的具体机制，以及如何通过改善肠道健康来预防或缓解肌肉减少症的进展。