对于未参与临床试验的患者，多替格列韦和利福平的组合在HIV感染合并分枝杆菌感染的诊疗中是否同样有效且安全？临床实践中的案例

《Medicina Clínica Práctica》：?La combinación dolutegravir y rifampicina en los pacientes no incluidos en los ensayos clínicos es también eficaz y segura en el binomio VIH-infección micobacteriana? Casos de la práctica clínica

　　抗肿瘤药物研发中，基于吡唑环的化合物通过结构优化显著提升VEGFR-2抑制活性，其分子机制涉及π-π堆积和氢键作用，临床前研究显示对多癌种具有选择性毒性。

　　近年来，随着癌症发病率的不断上升，针对肿瘤血管生成和肿瘤进展的关键分子靶点Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2（VEGFR-2）的药物研发成为抗肿瘤治疗领域的重要方向。VEGFR-2在调控血管生成过程中发挥着核心作用，其异常激活与多种癌症的生长和转移密切相关。因此，寻找能够有效抑制VEGFR-2激酶活性的化合物成为开发新型抗癌药物的关键。在这一背景下，吡唑（Pyrazole）作为一种具有广泛应用的杂环结构，因其独特的化学性质和生物活性，逐渐成为设计靶向VEGFR-2的抗肿瘤药物的重要分子骨架。

吡唑是一种五元杂环化合物，包含两个氮原子和三个碳原子，具有芳香性，并且其酸碱性质会受到取代基的影响。吡唑的结构多样性使其能够通过不同的化学修饰，形成具有多种生物活性的化合物。研究表明，吡唑基团能够通过氢键供体和受体作用，以及π-π堆积效应，与VEGFR-2活性位点中的关键氨基酸残基形成稳定的相互作用，从而有效抑制其激酶活性。此外，吡唑的结构可以通过引入不同的取代基或与其他活性分子进行融合，进一步优化其对VEGFR-2的选择性与抗癌效果。

在多个研究中，科学家们通过合成不同结构的吡唑衍生物，评估其对VEGFR-2的抑制活性。例如，Ismail等人设计并合成了喹啉-吡唑杂化分子，其中化合物1在体外实验中表现出显著的VEGFR-2抑制活性，其IC50值为0.045±6.24 μM，优于参考药物索拉非尼（Sorafenib）的0.049±5.24 μM。这表明，通过引入特定的取代基，可以显著提高化合物对VEGFR-2的抑制效果。此外，分子对接研究进一步揭示了化合物1在VEGFR-2活性位点中形成了稳定的相互作用，支持其高选择性和强效的抗癌潜力。

Salem等人则通过合成N-曼尼希碱类化合物，探索了吡唑与其它杂环结构（如嘧啶）的结合对VEGFR-2抑制效果的影响。其中，化合物2在HepG2细胞中表现出优异的抗癌活性，其IC50值为2.52 μM，与索拉非尼（2.051 μM）相当，且优于CDK抑制剂罗索非尼（Roscovitine，4.18 μM）。这表明，吡唑与其他杂环结构的融合能够增强其对多个靶点的抑制能力，从而提高其在抗癌治疗中的应用价值。此外，该化合物对非恶性THLE2肝细胞的低毒性也表明了其良好的选择性。

Soliman等人合成了一系列含3-苯基-4-(2-取代苯基肼基)-1H-吡唑-5(4H)-酮的化合物，并评估其对PC-3细胞的抗癌效果。化合物3在体外实验中表现出显著的VEGFR-2抑制活性，其IC50值为8.93 nM，比索拉非尼（30 nM）高出近3倍。此外，该化合物在细胞实验中显示出强烈的促凋亡效应，表明其对肿瘤细胞具有较强的杀伤能力。分子对接研究进一步揭示了化合物3与VEGFR-2活性位点中的关键氨基酸残基的相互作用，支持其强效的激酶抑制能力。

Anwer等人则设计并合成了含有氮杂环的苯并杂环化合物，以靶向VEGFR-2和EGFR突变体。其中，化合物4在VEGFR-2和EGFR T790M突变体中表现出优异的抑制活性，其IC50值分别为1.25 μM和0.40 μM，显示出良好的选择性。结构-活性关系（SAR）分析表明，吡唑与嘧啶的结合能够显著提高化合物对VEGFR-2的抑制效果，同时，不同的连接基团和取代基也对活性有重要影响。

Al-Muntaser等人合成了一系列含噻吩基的吡唑化合物，并评估其对HepG2和MCF-7细胞的抗癌效果。化合物5在体外实验中表现出较强的VEGFR-2抑制活性，其IC50值为0.161 μM和0.141 μM，显示了其对两种激酶的高亲和力。此外，该化合物在细胞实验中显示出显著的细胞毒性，进一步验证了其作为抗癌药物的潜力。

Adel等人则合成了一系列含有吡唑和嘧啶结构的化合物，并评估其对多种癌细胞系的抗癌效果。其中，化合物6在MCF-7、HCT-116和A549细胞中表现出优异的抑制活性，其IC50值分别为0.21 μM、0.23 μM和0.24 μM。分子对接研究进一步揭示了化合物6与VEGFR-2活性位点中的关键氨基酸残基的相互作用，支持其强效的激酶抑制能力。

Dawood等人合成了一系列含吡唑-吡唑啉融合结构的化合物，并评估其对多种癌细胞系的抗癌效果。化合物13在VEGFR-2抑制活性方面表现出显著的优势，其IC50值为225.17 nM，与标准药物索拉非尼（186.54 nM）相当。此外，该化合物在MCF-7细胞中表现出良好的细胞毒性，显示出其作为多靶点抗癌药物的潜力。

这些研究不仅展示了吡唑衍生物在抑制VEGFR-2激酶活性方面的广泛应用，还揭示了通过不同的结构修饰和融合策略，可以显著提高其抗癌效果和选择性。分子对接和SAR分析进一步支持了这些化合物在活性位点中的稳定结合和强效抑制作用。这些成果为开发新型、高效、安全的抗肿瘤药物提供了重要的理论基础和实验依据，同时也为未来的药物设计提供了新的思路和方向。