狼疮性肾炎患者肾脏间质CD163+巨噬细胞表型与肾脏生存期的关联性研究

　　本研究针对狼疮性肾炎(LN)患者肾脏预后预测难题，通过免疫组化技术分析CD68+/CD163+巨噬细胞表型分布特征。发现间质CD163+细胞数≥2.7个/高倍视野时疾病进展风险显著增加(HR=2.88)，III-IV型LN患者间质CD68+细胞与进展相关，为巨噬细胞靶向治疗提供病理学依据。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性自身免疫性疾病，约半数患者会出现肾脏受累——即狼疮性肾炎(LN)，这不仅是决定患者预后的关键因素，更是导致终末期肾病(ESKD)的重要原因。尽管当前治疗手段不断进步，仍有10-30%的LN患者会进展至需要透析或肾移植的肾衰竭阶段，其死亡率显著高于无肾脏受累的SLE患者。这种进展背后的机制复杂，其中先天性和适应性免疫系统的异常激活，特别是巨噬细胞在肾脏损伤与修复过程中的双重作用，逐渐成为研究焦点。

在LN的发病机制中，巨噬细胞表现出惊人的可塑性：在初期炎症环境中分化为促炎的M1表型，而随着微环境变化又可极化为具有抗炎和促纤维化作用的M2表型。CD68作为泛巨噬细胞标志物，主要标识包括M1在内的多种巨噬细胞亚群；而CD163则是M2型巨噬细胞的特异性标志物，与炎症消退和组织修复密切相关。虽然既往研究表明尿液CD163水平与LN临床严重程度相关，但通过肾组织免疫组化直接分析巨噬细胞表型空间分布与肾脏长期预后的关系，仍是未被深入探索的领域。

为此，土耳其Yalova研究与培训医院的Ozcan Uzun等研究人员开展了一项回顾性研究，旨在揭示不同巨噬细胞表型在肾组织中的分布特征与LN患者疾病进展的关联。他们的研究成果发表在专业期刊上，为LN的精准预后评估提供了新的病理学依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1) 回顾性队列研究设计，纳入2001-2020年经肾活检确诊的21例LN患者；2) 免疫组织化学技术，使用抗CD68和抗CD163抗体对肾组织切片进行染色；3) 半定量细胞计数方法，由两名病理学家独立评估肾小球和肾小管间质区的阳性细胞数；4) 统计学分析采用受试者工作特征(ROC)曲线确定临界值，Cox回归模型分析风险比。

研究结果

患者特征与疾病进展

研究纳入的21例LN患者中位年龄32岁，女性占90%。中位随访88个月期间，5例(23.8%)患者出现疾病进展(定义为血肌酐翻倍或进展至ESKD)。进展组与非进展组在年龄、性别、蛋白尿水平等基线特征上无显著差异，但进展组基线估计肾小球滤过率(eGFR)较低(23 vs 103 mL/min/1.73 m2, p=0.042)。

巨噬细胞表型与疾病进展的关联

唯一显示显著差异的病理学指标是肾间质CD163⁺细胞数量：进展组中位数为4.0个/高倍视野，非进展组为2.4个/高倍视野(p=0.025)。肾小球CD68⁺、肾小球CD163⁺和间质CD68⁺细胞数量在两组间无统计学差异。

CD163⁺细胞的预测价值

ROC曲线分析显示，间质CD163⁺细胞数预测疾病进展的曲线下面积(AUC)为0.831。以2.7个/高倍视野为临界值，预测进展的敏感性和特异性分别为80%和75%。Kaplan-Meier分析显示，间质CD163⁺细胞≥2.7的患者中位进展时间显著缩短(136 vs 202个月, p=0.023)。Cox回归分析证实间质CD163⁺细胞数量与疾病进展风险独立相关(HR=2.88, 95%CI 1.22-6.80, p=0.016)。

病理类型与巨噬细胞分布

III-IV型LN与较高的肾小球CD163⁺细胞数相关(OR=1.96, 95%CI 1.1-3.49, p=0.023)。内皮细胞增生和毛细血管外增生也与肾小球区CD163⁺细胞数量增加相关。特别值得注意的是，在III-IV型LN患者亚组中，进展者的间质CD68⁺细胞数量显著高于非进展者(p=0.012)。

与糖尿病肾病的比较

与慢性程度相似的单纯糖尿病肾病患者相比，LN患者肾小球区CD68⁺(3.2 vs 1.0, p=0.002)和CD163⁺(3.1 vs 0.5, p=0.016)细胞数量更多，而糖尿病肾病患者间质CD163⁺细胞数量更高(6.0 vs 2.4, p<0.001)，反映了两种疾病不同的免疫病理机制。

讨论与结论

本研究首次通过肾组织免疫组化分析证实，肾间质CD163⁺巨噬细胞数量与LN患者疾病进展风险显著相关。间质CD163⁺细胞数≥2.7个/高倍视野可作为预测肾脏预后的重要病理学指标，其风险比达到2.88。在III-IV型LN这一高危亚组中，间质CD68⁺细胞数量也与疾病进展相关。

这些发现具有重要的临床意义：首先，为LN患者的风险分层提供了新的病理学标志物，有助于识别高风险患者并加强随访管理；其次，揭示了不同巨噬细胞表型在LN不同病理阶段可能发挥的不同作用，为开发针对巨噬细胞极化的靶向治疗策略提供了理论依据；最后，研究结果强调了肾小管间质病变在LN进展中的关键地位，支持了"肾小球细胞因子假说"——即肾小球损伤通过招募炎症细胞释放介质，导致肾小管损伤和间质纤维化。

研究的局限性包括样本量较小、 retrospective设计以及半定量的细胞计数方法。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并结合数字病理图像分析技术提高细胞计数的精确性和可重复性。

总之，这项研究深化了我们对巨噬细胞在LN中作用的理解，证实了肾间质CD163⁺细胞作为预后生物标志物的潜在价值，为LN的精准医疗提供了新的思路。随着对巨噬细胞可塑性调控机制的进一步阐明，针对特定巨噬细胞表型的干预策略可能成为改善LN患者预后的新途径。