血清白细胞介素-33和胸腺基质淋巴生成素在预测慢性阻塞性肺疾病患者急性加重风险中的预测价值

《Frontiers in Medicine》：Predictive value of serum interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin for the risk of acute exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease

　　COPD急性加重风险预测中血清IL-33和TSLP的评估显示TSLP独立关联风险且预测效能较高（AUC 0.768），IL-33单独预测价值较低但灵敏度达93%，联合预测效能微增。

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、异质性的肺部疾病，其特征是由于气道和/或肺泡的异常导致的慢性呼吸症状，通常伴随进行性气流受限（1）。2019年，全球COPD的患病人数已达到2.123亿，新增病例超过1600万，死亡人数超过328万，使其成为慢性呼吸系统疾病中死亡率最高的疾病之一（2）。急性加重（AE）是COPD病程中至关重要的事件，不仅会导致肺功能下降和生活质量恶化，还可能增加死亡率（3）。随着疾病的进展，急性加重的频率和严重程度通常会上升，从而逐渐损害肺功能，并对患者的生活质量和总体预后产生严重影响（1,3）。尽管治疗可以缓解急性加重的症状，但并不能有效阻止肺功能的恶化（3）。因此，早期识别急性加重的风险，并减少其发生频率，是改善COPD预后的重要策略（4）。

准确评估COPD患者的病情有助于识别和预防急性加重，优化医疗资源的分配，降低患者的经济负担，并提升其生活质量（5）。现有研究表明，急性加重的历史是预测COPD急性加重（AECOPD）风险最可靠的指标（6,7）。然而，这种方法缺乏对高或低急性加重风险的病理生理学解释，并未能为临床靶向治疗的研究提供方向（8）。因此，寻找能够有效预测急性加重风险的生物标志物具有重要意义。

近年来，研究发现IL-33和TSLP这两种细胞因子在COPD的发病机制中可能扮演重要角色。IL-33是IL-1家族的一员，作为细胞因子和警报素（alarmin）具有强烈的驱动型2炎症的能力，参与气道炎症过程（9）。型2炎症在许多COPD病例中存在，且IL-33的表达在COPD患者中上调，可能与疾病进展及急性加重风险相关（10,11）。TSLP则属于IL-2家族，它在呼吸道上皮细胞受损时释放，并在激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞和型2固有淋巴细胞等免疫细胞中发挥关键作用（12）。研究发现，COPD患者血清中TSLP水平升高，且可能与急性加重风险相关（12）。

然而，目前尚不清楚IL-33和TSLP在预测COPD急性加重风险中的具体价值。因此，本研究旨在探讨血清IL-33和TSLP对COPD急性加重的预测作用。研究采用回顾性研究设计，纳入了2023年6月至2024年6月期间，在安徽医科大学第三附属医院呼吸与危重症医学科接受稳定期COPD治疗的患者。本研究已获得安徽医科大学第三附属医院伦理委员会的批准（编号：2023–055-01），由于研究为回顾性设计，未要求个体知情同意。

纳入标准包括：（1）根据《慢性阻塞性肺疾病诊断与治疗指南（2021年修订版）》（13）确诊为COPD；（2）最初处于稳定期；（3）意识清晰且具备正常的沟通能力。排除标准为：（1）临床数据不完整；（2）合并哮喘、肺结核、肺癌、肺纤维化或支气管扩张等疾病；（3）存在严重的心、肝、肾或其他器官功能障碍；（4）有精神或认知障碍。

根据患者过去一年内急性加重的次数和严重程度，将患者分为低风险组（n=33）和高风险组（n=43）。低风险组的定义为在过去一年内发生≤1次中度至重度急性加重（未导致住院）；而高风险组的定义为在过去一年内发生≥2次中度至重度急性加重，或发生≥1次导致住院的急性加重（14–17）。研究数据包括性别、年龄、体重指数（BMI）以及因急性加重住院的次数。IL-33和TSLP水平在研究期间通过ELISA试剂盒（广州华云生物科技有限公司）测定，按照制造商的说明进行操作。肺功能评估在稳定期进行，使用MasterScreen肺功能仪（Jaeger，德国），测量指标包括第一秒用力呼气量（FEV1）、FEV1占预测值的百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、FVC占预测值的百分比（FVC%pred）以及FEV1/FVC比值。每位患者进行三次重复测试，取最佳结果作为分析数据。测试过程遵循美国胸科协会的标准（13）。

急性加重的诊断主要基于主要症状（如呼吸困难、咳嗽和咳痰）在短时间内（通常为几天至几周）恶化，且症状变化程度超过日常波动范围。此外，COPD患者也可能出现痰液特征的变化，如痰量增加、脓性痰等（18）。在统计分析中，采用SPSS 26.0（IBM，Armonk，NY，USA）进行数据分析。连续型数据采用均值±标准差表示，并使用独立样本t检验；非正态分布数据采用中位数（四分位数范围）表示，并使用Mann–Whitney U检验。分类数据采用n（%）表示，并使用卡方检验进行分析。单变量和多变量逻辑回归分析用于识别影响AECOPD风险的因素。单变量分析中p值<0.10的变量被纳入多变量模型，结果以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估IL-33和TSLP对急性加重风险的预测价值。双侧p值<0.05被认为是统计学显著。

研究结果显示，高风险组患者的血清IL-33水平（中位数835.30 pg/mL）显著高于低风险组（中位数770.30 pg/mL，p=0.008），而TSLP水平（中位数102.20 pg/mL）也显著高于低风险组（中位数90.45 pg/mL，p<0.001）。值得注意的是，虽然两组在年龄、性别、吸烟史、家族史、白细胞（WBC）、嗜酸性粒细胞（EOS）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白（CRP）或红细胞分布宽度（RDW）方面无显著差异（p>0.05），但低风险组的BMI显著高于高风险组（22.96±3.51 vs. 21.09±4.08 kg/m2，p=0.039）。这提示BMI可能与急性加重风险存在某种关联，但需要进一步研究验证其机制。

在单变量逻辑回归分析中，发现BMI（OR=0.879，95%CI: 0.775–0.998，p=0.039）、FEV1/FVC（OR=0.962，95%CI: 0.924–1.002，p=0.061）、血清IL-33水平（OR=1.005，95%CI: 1.001–1.010，p=0.010）和血清TSLP水平（OR=1.062，95%CI: 1.021–1.105，p=0.003）均与AECOPD风险相关。其中，血清TSLP在多变量逻辑回归分析中被确认为独立预测AECOPD风险的因子（OR=1.095，95%CI: 1.013–1.184，p=0.022）。这表明，TSLP可能在预测急性加重方面具有一定的独立价值。

进一步的预测分析显示，血清IL-33在预测急性加重风险时，其AUC为0.677（95%CI: 0.554–0.801），敏感度为93.0%，特异度为39.4%。而血清TSLP的AUC为0.768（95%CI: 0.659–0.878），敏感度为76.7%，特异度为72.7%。两者的联合预测AUC为0.779（95%CI: 0.669–0.888），敏感度为81.4%，特异度为72.7%。尽管联合预测在特异度上与TSLP单独预测相比未见显著提升，但其在敏感度上略有提高，提示IL-33和TSLP可能在某些情况下具有协同作用。

研究结果表明，高血清TSLP水平可能与COPD急性加重风险增加有关。虽然IL-33单独预测时具有较高的敏感度，但其特异度较低，因此在临床应用中可能需要与其他指标结合。TSLP的预测价值相对较高，显示出作为新型生物标志物的潜力。同时，TSLP可能成为COPD急性加重的治疗靶点。然而，由于本研究为回顾性设计，样本量较小，且部分患者的可靠数据缺失，因此其结果仍需在更大规模、多中心的前瞻性研究中进一步验证。

IL-33和TSLP在COPD急性加重中的作用机制值得深入探讨。IL-33作为IL-1家族成员，参与先天和适应性免疫反应，其在内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞样细胞中表达，广泛存在于多个器官中（19–21）。在哮喘和COPD患者中，IL-33的上皮表达上调，并与疾病严重程度相关（22）。此外，IL-33通过与其受体ST2结合，促进炎症反应，进而引发气道平滑肌收缩、杯状细胞黏液分泌以及成纤维细胞激活（23），这些过程可能与COPD急性加重的发生有关。因此，高风险组患者血清中IL-33水平较高，可能是其炎症反应增强的表现。

TSLP作为“警报素”，由肺部结构细胞和免疫细胞在呼吸道病毒感染、空气污染、过敏原或其他刺激（如IL-4、IL-13和肿瘤坏死因子α）下释放（29）。研究发现，COPD患者支气管黏膜中TSLP的mRNA和蛋白水平升高（30）。TSLP具有广泛的免疫调节作用，可影响肥大细胞、Th1细胞等产生型2和非型2炎症细胞因子的细胞，从而介导型2和非型2炎症，导致气道平滑肌收缩、杯状细胞黏液分泌增加以及感觉神经兴奋性升高（23），这些机制可能与COPD急性加重的发生密切相关。因此，高风险组患者血清TSLP水平显著高于低风险组，可能与其更高的急性加重风险相关。

此外，TSLP的预测价值在某些模型中表现良好，例如，其AUC（0.768）与血清淀粉样蛋白A（AUC=0.789）和IL-6（AUC=0.762）的预测效果相似（31）。目前已有多种预测COPD急性加重的模型，如ACCEPT（31）、ACCEPT 2.0（32）和人工智能模型（33）。这些模型是否可以与IL-33和TSLP水平相结合，以提高预测的准确性，仍需进一步研究。早期识别急性加重风险并实施及时干预，可能有助于降低急性加重的发生率，延缓肺功能下降，改善患者的生活质量和预后。同时，这为COPD的靶向治疗提供了更多临床证据。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，研究为观察性设计，样本量较小，限制了结果的普遍性。其次，由于是回顾性研究，数据主要依赖于医疗记录，部分患者的可靠数据缺失，无法进行更全面的分析。此外，住院率被用作急性加重的替代指标，虽然文献中认为这是合理的（14–17），但住院原因可能多样化，不一定完全反映急性加重的实际情况。因此，未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证IL-33和TSLP在COPD急性加重中的作用，并进一步探索其潜在机制。这将为COPD的预防和治疗提供更坚实的证据基础。

综上所述，本研究发现高血清TSLP水平与COPD急性加重风险增加有关，而IL-33单独预测时虽具有较高的敏感度，但特异度较低，因此其临床应用价值仍需进一步研究。TSLP在预测急性加重方面表现出较高的价值，可能成为新型生物标志物和治疗靶点。然而，由于研究的局限性，IL-33和TSLP在COPD急性加重中的具体作用机制仍需深入探索。未来的研究应聚焦于这些生物标志物在实际临床中的应用价值，并结合其他预测模型，以提高对急性加重风险的识别能力。这不仅有助于改善患者的管理策略，还可能推动COPD的精准医疗发展。