开发和验证一种用于预测肺炎克雷伯菌肝脓肿患者侵袭性综合征的预测模型

《Frontiers in Medicine》：Development and validation of a predictive model for invasive syndrome in patients with Klebsiella pneumoniae liver abscess

　　肝脓肿的侵袭性综合征风险预测模型研究。通过回顾性分析529例 Klebsiella pneumoniae 肝脓肿患者的临床数据，构建并验证了包含病毒性肝炎、2型糖尿病、脓肿直径、含气脓肿及 SOFA 评分的 nomogram 模型。该模型在推导队列和验证队列中的 AUC 值分别为 0.961 和 0.899，经决策曲线分析证实具有临床实用性。

　　本研究聚焦于一种严重的肝部感染疾病——化脓性肝脓肿（Pyogenic Liver Abscess, PLA），特别是由高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae, hvKP）引起的化脓性肝脓肿（KPLA）患者中可能出现的侵袭性综合征（Invasive Klebsiella pneumoniae Liver Abscess Syndrome, IKPLAS）。PLA是一种由细菌感染引发的肝脏病变，通常表现为局部化脓，其临床表现具有急性发作、进展迅速和症状不典型等特点。如果不及时诊断和治疗，PLA可能导致严重的并发症，甚至危及生命。在亚洲地区，hvKP是PLA的主要致病菌，其引起的KPLA患者中，约有15%至25%会发展为侵袭性综合征，表现为细菌从肝脏扩散至其他器官，如眼部、中枢神经系统或胸膜等部位，造成多器官功能障碍或败血症休克等危及生命的后果。

为了更有效地识别和管理高风险人群，本研究通过对529名KPLA患者的临床数据进行回顾性分析，构建并验证了一个预测IKPLAS的工具——一个基于多变量风险因素的可视化模型，即“nomogram”（诺模图）。该模型结合了五个关键的独立预测因子，包括病毒性肝炎、2型糖尿病（T2DM）、脓肿直径、脓肿内含气现象以及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。研究采用7:3的分层随机抽样方法，将患者分为训练队列（370例）和验证队列（159例），并使用逻辑回归分析方法，评估了这些变量在预测IKPLAS中的作用。

研究结果显示，33名患者（约占6.2%）发展为IKPLAS，其余496名患者则属于非侵袭性肝脓肿（NIKPLAS）组。两组在多个临床指标上存在显著差异，包括病毒性肝炎、T2DM、呕吐、肺部感染、败血性休克、C反应蛋白（CRP）水平、脓肿直径、脓肿内含气现象以及SOFA评分等。通过多变量分析，研究人员确定了上述五个变量为独立预测因子。这些变量不仅在统计学上具有显著性，而且在临床实践中也具有重要的意义。例如，病毒性肝炎会通过多种机制削弱肝脏的免疫防御能力，包括破坏肝脏免疫屏障、促进肠道菌群移位以及影响代谢功能，从而增加hvKP感染后形成侵袭性综合征的风险。而T2DM则通过高血糖环境，抑制中性粒细胞的趋化、吞噬功能以及中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，进而影响细菌的清除能力，使患者更容易发展为侵袭性肝脓肿。

脓肿直径和是否存在气泡现象在本研究中呈现出独特的临床意义。尽管通常认为较大的脓肿更可能引发严重的局部炎症，但研究结果却显示，脓肿直径与侵袭性综合征风险之间存在负相关关系。这可能与hvKP的高毒力特性有关，例如其通过高产的荚膜多糖和激活的黏液表型基因，能够在早期阶段形成微脓肿，从而逃避免疫系统的清除，并通过血行传播扩散至其他器官。此外，对于糖尿病或免疫功能受损的患者，调节性T细胞可能通过分泌IL-10，抑制Th17依赖的中性粒细胞募集，进一步削弱脓肿的局部控制能力。因此，脓肿直径较小的患者，反而可能面临更高的侵袭性综合征风险。

脓肿内含气现象则是hvKP感染的一个重要特征，反映了宿主与病原体之间的代谢和免疫相互作用。气泡的形成可能通过两种机制促进细菌的扩散：一是机械性压力，使脓肿壁张力增加，破坏肝窦内皮细胞的紧密连接（如ZO-1和claudin-5），从而为细菌的血管入侵创造通道；二是局部缺氧环境，激活了fumarate和nitrate还原酶调节因子，促进hvKP的侵袭相关基因（如cf29a和ybtA）的表达，增强其对内皮细胞的黏附和穿过能力。此外，含有气泡的脓肿往往与多种病原体共感染，如大肠杆菌或厌氧菌，这些病原体的β-内酰胺酶和超抗原可能增强hvKP的抗生素耐药性和侵袭性，进一步增加临床治疗的难度。

SOFA评分在本研究中被确认为预测IKPLAS的独立风险因素。SOFA评分用于评估重症患者多器官功能障碍的程度，其在本研究中不仅反映了器官功能衰竭的严重性，还与宿主的免疫代谢状态密切相关。高SOFA评分可能意味着更严重的全身炎症反应，例如由hvKP产生的荚膜多糖和脂多糖激活的TLR4/NF-κB通路，会引发细胞因子风暴（如IL-6和TNF-α），破坏血管内皮屏障，从而促进细菌向其他器官的扩散。同时，hvKP的高毒力特性可能与SOFA评分升高形成正向反馈，进一步加剧病情恶化。因此，SOFA评分不仅是一个衡量器官功能障碍的指标，还能够反映宿主免疫代谢和微生物之间的复杂交互关系，为预测侵袭性肝脓肿提供了新的视角。

基于上述五个独立预测因子，研究人员构建了一个直观且易于应用的诺模图。该模型在训练队列中表现出极高的预测准确性，其曲线下面积（AUC）达到0.961，而在验证队列中，AUC值为0.899，显示出良好的泛化能力。诺模图的构建不仅提高了风险预测的精确性，还为临床决策提供了量化的支持。通过决策曲线分析（DCA），研究人员进一步验证了该模型在临床中的实用价值，发现当风险概率阈值超过20%时，该模型在预测IKPLAS方面具有显著的临床优势。这意味着对于得分高于170分的患者，临床医生应考虑采取更积极的治疗措施，如加强抗生素治疗、进行经皮穿刺引流或转至重症监护病房，以防止病情进一步恶化。

此外，本研究还探讨了KPLA的流行病学特征。全球范围内，KPLA的发病率正在上升，尤其是在发展中国家。根据现有数据，社区获得性KPLA（CA-KPLA）主要由高毒力肺炎克雷伯菌引起，约占亚洲地区KPLA病例的60%至75%，以及西方国家的40%至60%。这些患者通常具有糖尿病等基础疾病，且感染后更容易发展为侵袭性综合征。相比之下，医院获得性KPLA（HA-KPLA）则多由经典型肺炎克雷伯菌（cKP）引起，这些菌株往往具有多重耐药性（MDR）或碳青霉烯类抗生素耐药性（CRKP），使得治疗更加复杂。HA-KPLA患者通常因长期住院或侵入性操作（如经皮肝穿刺引流、内镜逆行胰胆管造影术等）而感染，其虽然侵袭性感染率较低，但因多重耐药的高发生率，导致更高的死亡率。

KPLA的发病还呈现出明显的年龄和性别差异。全球数据显示，KPLA主要影响中老年人，尤其是50至70岁之间的群体，占病例总数的60%至75%。这一年龄偏倚可能与老年人肝功能下降、共病增多（如糖尿病、胆道疾病）以及免疫防御能力减弱等因素有关。在性别分布方面，男性患者占大多数，约55%至70%的KPLA病例为男性，男女比例约为1.2:1至2:1。这种性别差异可能与激素水平、生活方式因素以及基础疾病的不同分布有关。例如，男性患者中糖尿病的发病率较高，而糖尿病则是hvKP引起肝脓肿的重要危险因素。

研究还强调了抗生素耐药性对KPLA治疗的影响。在社区获得性KPLA中，大多数hvKP菌株对广谱β-内酰胺类抗生素（如头孢曲松和头孢噻肟）仍保持敏感性，而对氟喹诺酮类（如左氧氟沙星）和氨基糖苷类（如庆大霉素）抗生素的耐药率通常低于15%。因此，对于疑似hvKP引起的PLA，临床医生可以优先选择这些抗生素进行经验性治疗。然而，在医院获得性KPLA中，hvKP的耐药性问题日益突出，特别是在高负担地区，约有20%至35%的菌株产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL），对头孢类抗生素产生耐药；约5%至10%的菌株则为碳青霉烯类抗生素耐药的高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）。这些耐药菌株的出现，限制了治疗选择，也凸显了在临床实践中进行抗生素敏感性测试的重要性。对于侵袭性病例，延迟有效的抗生素治疗将显著增加患者的死亡风险。

本研究的局限性也值得重视。首先，由于采用回顾性研究设计，可能存在选择偏倚。其次，一些关键的临床指标（如降钙素原、细胞因子水平和血尿素氮）在初始患者分诊过程中常被遗漏，因此未纳入分析。未来的研究应进一步探讨这些参数在预测侵袭性肝脓肿中的潜在价值。此外，本研究的训练队列来自单一中心，其结果需要在更多样化的患者群体中进行外部验证，以提高模型的临床适用性。最后，研究未纳入病原体的宏基因组下一代测序（mNGS）数据及其与侵袭性肝脓肿的潜在关联，这为未来探索与IKPLAS相关的遗传因素提供了方向。

综上所述，本研究构建并验证了一个具有高度预测价值的诺模图，能够有效识别KPLA患者中可能发展为侵袭性综合征的高风险人群。该模型结合了病毒性肝炎、T2DM、脓肿直径、脓肿内含气现象以及SOFA评分等关键变量，为临床医生提供了量化评估工具，有助于个体化治疗决策和资源优化配置。未来的研究应进一步扩大样本量，完善数据收集，并探索更多潜在的预测因子，以提高模型的准确性和泛化能力。同时，针对抗生素耐药性问题，应加强病原体的快速检测和耐药性分析，为临床提供更精准的治疗方案。通过这些努力，有望进一步改善KPLA患者的预后，降低侵袭性综合征的发生率和死亡率。