综述：HIV与肠道——对HIV病毒持续存在、免疫功能障碍及治疗策略的启示

　　本综述系统探讨了肠道作为HIV主要病毒储存库的核心作用，剖析了其结构屏障破坏、慢性免疫激活及药物渗透不足等机制，并评述了靶向潜伏病毒（LRA）、免疫调节（如bNAbs/CAR-T）、基因编辑（CRISPR）及纳米递送系统等前沿治疗策略，为HIV根治研究提供了关键方向。

　　

1 引言

肠道免疫区室在HIV发病机制中扮演核心角色，不仅是病毒复制的早期场所，更是潜伏感染的重要储存库。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制血浆病毒血症，HIV仍会在潜伏感染的细胞中持续存在，而肠道由于其独特的免疫和结构环境，成为这类细胞聚集的关键部位。肠道包含超过85%的淋巴组织和90%以上的淋巴细胞，尤其是富含表达HIV主要共受体CCR5和CXCR4的活化CD4⁺ T细胞，使其极易感染HIV。早期感染后，CCR5⁺记忆性CD4⁺ T细胞迅速耗竭，尤其位于固有层效应部位，而慢性免疫激活被认为是CD4⁺ T细胞进行性丢失的主要驱动因素。

2 肠道HIV储存库持久存在的机制

2.1 结构与细胞因素

HIV破坏肠道的三大屏障：微生物屏障（共生菌群）、机械屏障（上皮和内皮细胞间的紧密连接）及免疫屏障（黏膜淋巴细胞、肠系膜淋巴结和细胞因子），驱动慢性免疫激活并促进病毒持久存在。不同解剖部位的免疫细胞组成、耐受特性及HIV储存库的转录景观存在差异，导致病毒负荷和干预反应的不同。肠道中的常驻记忆T细胞（TRM）表现出独特的表型和功能，虽具备快速免疫应答能力，但高表达PD-1和CD101等抑制标志物，使其成为长期病毒储存库。

2.2 持续免疫激活与炎症

慢性免疫激活是HIV感染的标志性特征，也是储存库持续存在的关键驱动因素。HIV介导的肠上皮损伤导致微生物易位（如细菌脂多糖LPS进入循环），进而引发系统性免疫激活。尽管ART能抑制病毒血症，但无法完全恢复肠道上皮完整性或微生物组多样性，免疫激活和微生物易位标志物持续存在，破坏免疫稳态并促进HIV持久存在。

2.3 肠道菌群、菌群失调与微生物易位

肠道菌群组成可能调节储存库大小和免疫控制。研究表明，较高的拟杆菌目:梭菌目比率与较小的HIV储存库和更持久的病毒控制相关。拟杆菌物种作为免疫调节代谢物（如短链脂肪酸）的生产者，可能影响T细胞功能和黏膜免疫。

2.4 ARV在肠道的渗透障碍

抗逆转录病毒药物在肠道组织中的渗透不足对清除储存库构成挑战。不同药物的黏膜组织渗透率存在差异，某些药物（如多替拉韦和利匹韦林）在肠道组织中的浓度低于治疗阈值。较低的组织药物浓度与较高的HIV转录相关，尽管系统病毒抑制。长效注射制剂（如卡博特韦-LA和利匹韦林-LA）的药代动力学研究也显示较低的肠道组织渗透，部分个体在直肠分泌物中持续排出HIV-1 RNA。

3 新兴治疗策略

3.1 潜伏调节剂

潜伏逆转剂（LRA）旨在重新激活潜伏HIV，增加病毒转录、蛋白表达和病毒粒子生产，使感染细胞被免疫系统识别和清除。Toll样受体（TLR）激动剂（如TLR1/2、TLR7、TLR9激动剂）在逆转潜伏病毒和调节免疫反应方面显示出潜力。而“封锁”策略则试图将HIV推向长期转录沉默状态，如使用溴结构域蛋白4（BRD4）调节剂、热休克蛋白90（HSP90）抑制剂等。

3.2 通过抗体干预调节肠道归巢通路

CD4⁺ T细胞通过表面表达的α4β7整合素与肠道内皮上的MAdCAM-1结合，迁移至胃肠道组织。抗α4β7疗法（如维多珠单抗）可能通过减弱肠道内淋巴聚集的形成，影响储存库的维持。

3.3 增强HIV储存库清除的免疫调节策略

免疫调节策略旨在恢复抗病毒免疫，减少慢性炎症，并增强免疫系统识别和清除黏膜组织内感染细胞的能力。检查点阻断（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT）可逆转T细胞耗竭并增强HIV特异性CD8⁺ T细胞反应。细胞因子疗法（如IL-15超激动剂N-803）可增强黏膜效应反应。双特异性平台（如ImmTAVs）通过重定向多克隆CD8⁺ T细胞靶向呈递低水平HIV抗原的CD4⁺ T细胞，提供清除黏膜储存库的有效策略。

3.4 广泛中和抗体

广泛中和抗体（bNAbs）能够诱导直接病毒中和和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等免疫反应。bNAbs组合（如3BNC-117和10-1074）可延迟ART中断后的病毒反弹，但尚未证实对储存库大小的减小作用。黏膜递送高效bNAbs在非人灵长类动物中显示出对细胞相关SHIV162P3阴道攻击的保护作用。

3.5 恢复肠道屏障完整性与减少炎症

针对HIV感染者肠道微生物组的治疗策略旨在减少持续炎症和免疫功能障碍。抗生素、益生菌和益生元在试验中显示出对免疫标志物的轻微改善，但证据尚不充分。粪菌移植（FMT）可逆转HIV相关肠道菌群失调，增强微生物多样性，并显示减少肠道上皮损伤的迹象。其他策略包括抗炎剂（如他汀类药物）、免疫调节剂（如IL-1β阻滞剂、IL-6阻滞剂、TNFα阻滞剂）及肠道趋化剂（如GLP-2类似物特度鲁肽）。

3.6 恢复肠道免疫力及减少黏膜炎症的治疗性疫苗

治疗性疫苗是增强HIV感染者肠道免疫力的有前景途径。通过靶向肠道黏膜，这些策略旨在恢复免疫功能、减少炎症并改善整体健康结局。策略包括使用IL-13Rα2阻滞剂佐剂的鼻内或黏膜疫苗、树突细胞靶向疫苗、口服疫苗（如表达HIV抗原的重组乳酸乳球菌）及mRNA疫苗。

3.7 基因与细胞治疗策略

基因编辑技术（特别是CRISPR）已成为靶向持续HIV储存库的有前景工具。病毒导向方法旨在切除整合的前病毒、持久沉默转录或激活潜伏前病毒以增强清除。宿主导向方法旨在使靶细胞抵抗感染或增强黏膜区室的抗病毒免疫力，CCR5仍是主要基因编辑靶点。细胞治疗（如CAR T细胞）在非人灵长类模型中显示优越的持久性、组织迁移和抗病毒活性。

3.8 细胞与组织特异性递送平台

将治疗剂直接靶向肠道相关淋巴组织是HIV治愈研究中的重大挑战与机遇。纳米递药系统（如脂质纳米粒、聚合物载体、可降解囊泡）作为有前景的肠道特异性靶向平台出现。水凝胶和黏膜粘附制剂为局部递送提供额外途径。抗体-药物偶联物（ADCs）利用单克隆抗体选择性结合细胞表面抗原，实现强效细胞毒剂的靶向递送。

4 讨论

肠道是HIV根除中最艰巨的屏障之一。作为体内最大的免疫器官，它包含绝大多数淋巴组织和CD4⁺ T细胞，使其既是HIV感染的主要靶标，也是长期病毒储存库。消除肠道中的HIV储存库可能需要多管齐下的治疗策略，包括潜伏逆转剂、免疫干预、药物递送创新、基因和细胞编辑方法、恢复肠道屏障完整性和减少炎症的策略，以及能够引发强健黏膜CD8⁺ T细胞反应的治疗性疫苗。整合针对潜伏、炎症、免疫功能障碍和黏膜损伤的多模式策略，结合先进递送平台，为实现肠道HIV储存库的持久减少提供了有希望的道路。