综述：万古霉素与利奈唑胺治疗中枢神经系统感染的疗效与安全性的Meta分析

　　本综述通过Meta分析比较万古霉素与利奈唑胺治疗中枢神经系统（CNS）感染的疗效与安全性。结果显示两者临床治愈率无显著差异（OR=1.29, p=0.56），但万古霉素不良反应（ADR）风险更高（OR=1.63, p=0.05）。建议根据患者个体情况（血小板减少风险、肾功能及治疗药物监测可行性）选择用药。

　　

引言

中枢神经系统（CNS）感染因其高病死率和高致残率，构成重大临床负担和公共卫生挑战。革兰阳性菌是主要病原体，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）占绝大多数。万古霉素和利奈唑胺均是治疗CNS感染的关键药物，但二者的治疗优先顺序仍存争议。万古霉素因其杀菌活性被IDSA/ESCMID指南推荐为一线用药，但其脑脊液（CSF）渗透率有限（仅为血清水平的15–30%），需要积极的、基于治疗药物监测（TDM）的给药方案以避免治疗失败。为达到足够的CSF或脑组织浓度，推荐使用高剂量万古霉素，但这可能增加严重不良反应（ADRs）的风险。相比之下，利奈唑胺具有优异的CSF生物利用度（70–90%），给药方案简单，但由于其在中枢神经系统腔隙中的抑菌机制以及剂量依赖性的血液学毒性，被限制为二线用药。此外，利奈唑胺的血浆浓度低于万古霉素，因此尽管其血脑屏障通透性更高，其在CSF中的浓度也低于万古霉素。缺乏比较性证据使得CNS感染的临床决策充满挑战。因此，本研究旨在进行首次系统评价和Meta分析，以评估万古霉素和利奈唑胺治疗CNS感染的有效性和安全性。

方法

研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。报告依据PRISMA指南撰写。我们系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆数据库以及CNKI、万方、维普等中文数据库，检索时间截至2025年4月22日。纳入标准包括：确诊的CNS感染患者；接受万古霉素或利奈唑胺治疗；随机对照试验（RCT）或设有对照组的队列研究；包含至少一项有效性结局和/或安全性结局。排除动物或体外实验、涉及结核性CNS感染的研究以及未纳入北京大学核心期刊目录的中文文章。由两名评审员独立提取数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和Cochrane偏倚风险2.0工具（ROB 2.0）评估研究质量。Meta分析采用随机或固定效应模型，通过RevMan 5.4软件计算合并比值比（OR）和标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）。主要结局指标是临床成功率，次要结局包括CSF参数（白细胞计数、蛋白量、葡萄糖、中性粒细胞百分比）、全身炎症标志物（C反应蛋白[CRP]、降钙素原[PCT]）以及不良反应（ADR）的发生率。

结果

经过筛选，最终纳入17项研究（其中6项为头对头比较研究）。临床治愈率在万古霉素组（84.7%, 222/262）和利奈唑胺组（79.7%, 200/251）之间无显著差异，合并OR为1.29（95% CI: 0.55–2.99; p=0.56），但存在显著异质性（I2=58%）。次要结局指标均未显示显著差异，但存在极端异质性（I2>90%）。安全性分析显示，万古霉素的ADR发生率显著更高（21.0% vs. 15.1%；OR 1.63, 95% CI: 1.01–2.65; p=0.05），且异质性较低（I2=15%）。值得注意的是，万古霉素报告了4例急性肾损伤，利奈唑胺报告了2例血小板减少症。

讨论

据我们所知，这是首个全面评估万古霉素与利奈唑胺治疗CNS感染疗效与安全性的Meta分析。最关键临床结局——临床治愈率在两组间无显著差异，但万古霉素的ADR发生率显著高于利奈唑胺。这一发现支持并同时挑战了当前的指南推荐。IDSA 2017指南将万古霉素列为医疗相关性CNS感染（如神经外科术后脑膜炎）的一线治疗，而利奈唑胺是万古霉素禁忌时的替代选择。ESCMID 2024共识同样优先推荐万古霉素，但承认利奈唑胺卓越的CSF穿透性。几乎所有结局分析中都存在极端或显著的统计学异质性，这主要源于一项 outlier 研究（Sun et al., 2024），其人群为炎症状态极重的术后患者，且评估时间点较早（7天），可能放大了万古霉素的早期杀菌优势。治疗的等效性支持扩大利奈唑胺的应用，尤其适用于万古霉素不耐受（如肾功能不全或难治性血小板减少症）的患者。万古霉素的疗效依赖于积极剂量（15–20 mg/kg q8-12h）以达到CSF浓度>15 μg/mL，而利奈唑胺（600 mg q12h）能提供更一致的CSF暴露，具有实践优势。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，研究间存在显著的方法学异质性。其次，所有纳入研究均只纳入中国患者，且73%涉及术后感染，限制了结果向非亚洲人群或社区获得性CNS感染的推广。第三，万古霉素给药方案差异大且缺乏标准化TDM，同时未测量的混杂因素（如联合碳青霉烯类治疗或手术干预）可能影响结果。最后，安全性评估时间短（≤14天），可能低估了利奈唑胺相关的累积血液学风险。

结论

本Meta分析表明，在治疗CNS感染方面，万古霉素与利奈唑胺临床疗效相当，但万古霉素的安全性较差。这表明治疗选择应基于患者的个体特征，如血小板减少风险、肾功能以及治疗药物监测的可用性。未来的系统评价应基于更多高质量RCT，比较标准化给药方案（如万古霉素谷浓度15–20 mg/L vs. 利奈唑胺600 mg q12h）。同时还需要进行研究以确保其使用不会加剧抗菌药物耐药性。