含有栗壳酚类的口腔分散膜用于颊部给药：预防口腔黏膜炎的临床前研究方法

《Frontiers in Medical Technology》：Orodispersible films containing chestnut shell phenolics for buccal delivery: a preclinical approach for oral mucositis prevention

　　本研究利用山毛榉壳（C. sativa）提取物制备口腔分散薄膜（OFs），评估其物理化学性质、抗氧化抗炎活性及生物活性成分透皮效果。结果表明，OFs厚度125微米，拉伸强度43.05兆帕，含山毛榉酸、表没食子儿茶素等活性成分，具有显著抗氧化（DPPH=143.42mg TE/g）和抗炎特性，并通过体外和体外模型验证其透皮效果，为OM治疗提供新策略。

　　口腔黏膜炎（Oral Mucositis, OM）是癌症治疗过程中常见的并发症，其特征是口腔黏膜出现红肿、溃疡等疼痛性病变。这种疾病主要由化疗和/或放疗引起，这些治疗手段通常针对快速增殖的细胞，包括恶性细胞，但同时也对健康组织造成伤害。口腔黏膜作为高代谢和高敏感的组织，受到这些治疗的直接影响，导致氧化应激和炎症反应，从而引发OM。OM不仅显著影响患者的生活质量，还可能增加感染风险、影响进食能力，甚至导致治疗剂量减少或中断，从而影响患者的预后。因此，寻找有效的治疗和预防策略成为医疗领域的重要课题。

当前的OM治疗方法往往效果有限，仅能提供暂时性的止痛效果，并可能导致对阿片类药物的依赖，同时对于无法维持正常口腔摄入的患者，可能需要依赖静脉注射或鼻饲等手段。这些方法存在一定的局限性，包括患者的依从性、成本以及潜在的副作用。因此，探索新的治疗方式显得尤为重要。

近年来，天然成分因其广泛的生物活性而受到越来越多的关注。例如，抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤、免疫调节、镇静和愈合能力，这些特性可能为OM的预防和治疗提供新的思路。其中，栗壳（Castanea sativa shells, CS）作为一种常见的副产品，因其富含（多）酚类物质，表现出良好的抗氧化、抗炎和抗肿瘤特性，被广泛研究用于OM的治疗。栗壳提取物不仅具有丰富的生物活性成分，还因其可持续性受到关注，特别是在欧洲南部地区，栗壳的大量生产使得其作为资源再利用对象具有重要意义。

为了提升栗壳提取物的临床应用效果，研究团队开发了一种口腔可分散薄膜（Orodispersible Films, OFs），旨在通过直接作用于口腔黏膜来增强其疗效和患者舒适度。OFs是一种具有广泛应用前景的药物载体，它通过聚合物基质加载活性成分，能够迅速在口腔中分散，从而避免胃肠道的降解，实现局部作用，减少所需剂量，并提高药物的安全性和有效性。这一研究不仅评估了OFs的物理化学特性，还考察了其抗氧化、抗炎作用，以及关键生物活性成分在体外和体内模型中的渗透情况。

研究结果表明，所制备的OFs表现出优异的性能，包括厚度（125?μm）、拉伸强度（43.05?MPa）、伸长率（75.28%）、重量（19?mg/cm2）、含水量（4.25%）和崩解时间（20.43?min）。这些数据表明，OFs在机械性能和稳定性方面表现良好，符合口腔可分散薄膜的标准。此外，研究还发现，栗壳提取物具有显著的抗氧化和抗自由基活性，其总酚含量（TPC）为37.05?mg GAE/g薄膜，DPPH自由基清除能力为143.42?mg TE/g薄膜，FRAP抗氧化能力为0.142?μmol FSE/g薄膜。这些数据进一步证明了栗壳提取物在OM管理中的潜力。

在生物活性成分渗透方面，研究通过体外和体内模型评估了多种化合物的渗透情况，包括亚麻酸、儿茶素、异鼠李素、原儿茶酸和L-酪氨酸等。这些成分在体外和体内模型中均表现出良好的渗透能力，说明OFs能够有效地将活性成分传递到口腔黏膜中，从而发挥其治疗作用。此外，细胞毒性实验显示，这些OFs在口腔上皮细胞系（HSC3和TR146）中表现出良好的细胞相容性，进一步支持其作为安全的药物载体。

研究还探讨了OFs的稳定性。通过加速稳定性测试，发现即使在40°C/75% RH和25°C/65% RH条件下，OFs的性能也没有显著变化，说明其在不同环境下的稳定性良好。此外，通过扫描电子显微镜（SEM）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析，研究了OFs与栗壳提取物之间的相互作用。这些分析显示，提取物的引入对OFs的化学结构产生了一定的影响，但整体上保持了其物理化学稳定性。差示扫描量热法（DSC）进一步确认了提取物与聚合物之间的热力学特性，表明其在不同温度下的行为没有显著变化。

在生物相容性方面，研究通过MTT实验评估了OFs对细胞的毒性。结果显示，尽管在高浓度下，CS-OFs表现出一定的细胞毒性，但其对正常细胞（如HaCaT细胞）的影响较小，说明其具有一定的选择性。这种选择性可能有助于在治疗OM的同时，减少对健康组织的损伤。

研究还探讨了OFs在不同模型中的渗透能力。体外实验中，TR146细胞模型显示，一些关键的生物活性成分（如亚麻酸、异鼠李素、儿茶素等）具有较高的渗透率，而体内实验（如猪口腔黏膜）也显示了类似的趋势，但渗透率略低，这可能是由于生物屏障的复杂性所致。这些数据表明，OFs能够有效地将生物活性成分传递到口腔黏膜中，为OM的治疗提供了可行的途径。

综上所述，本研究通过将栗壳提取物负载到口腔可分散薄膜中，成功开发了一种具有抗氧化、抗炎和生物活性成分渗透能力的新型药物载体。这种薄膜不仅在物理化学特性上表现出色，还具有良好的生物相容性和稳定性，为OM的预防和治疗提供了新的可能性。尽管在某些方面存在一定的局限性，如机械性能和抗氧化能力的降低，但这些结果表明，OFs仍是一个有前途的药物输送系统，能够为患者提供有效的治疗方案。未来的研究可以进一步优化OFs的配方，提高其释放效率，并通过体内实验验证其实际疗效和安全性。此外，探索更环保和经济的生产方法也是重要的研究方向，以促进该技术的临床转化和广泛应用。