综述：多功能PLGA纳米系统：实现集成诊断与治疗策略

　　本综述系统阐述了聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米载体的制备策略、结构变体及其在生物医学诊断和治疗领域的创新应用。文章重点介绍了PLGA纳米系统在心血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、感染性疾病和肿瘤治疗中的多功能集成策略（如EPR效应、主动靶向），并深入探讨了其临床转化面临的制造标准化、稳定性调控和监管挑战。

　　

1 Introduction

在当代医学体系中，药物的治疗效果不仅取决于其药代动力学特性，更关键的是其在靶部位的生物利用度。医疗纳米技术作为新兴的多功能平台，显著影响了多种治疗药物（包括小分子化学药物、肽类、基因和诊断成像剂）的递送方式。基于纳米结构的载体可以通过时空控制的药物递送改变疾病治疗模式。在众多材料中，PLGA因其卓越的生物相容性、固有的无毒性、优异的封装和成膜能力，被公认为下一代可生物降解聚合物中最具应用潜力的候选材料。PLGA纳米颗粒能够容纳疏水性或亲水性物质，这些物质可以被封装在其核心基质中或吸附在表面。进入体循环后，PLGA纳米颗粒的尺寸可调特性与表面配体-受体相互作用协同赋予其双重靶向能力：通过增强渗透性和滞留（EPR）效应的被动靶向，以及通过病理部位特异性分子识别的主动靶向。此外，将多模态成像能力集成到PLGA纳米颗粒中实现了体内成像引导的药物递送，为更精确和增强的疾病诊断和治疗方法铺平了道路。

2 The principle and preparation method of PLGA as a drug nanocarrier

现代医学认为，病理状况源于身体器官中的异常细胞，而有效的治疗干预根本上依赖于药理药物的精确递送。为了实现疾病细胞的成功定位，这些治疗化合物必须克服多个生理障碍，包括溶解性不足、膜渗透性不理想和快速代谢降解。实施旨在靶向运输至病理细胞部位的先进药物递送系统可以同时增强治疗安全性、提高临床疗效并减轻固有的药物局限性，如全身毒性、亲水性受损、分子不稳定性和组织特异性不足。医疗纳米技术创新显著推进了纳米级治疗递送平台的工程化。经FDA认证的可生物降解聚合物PLGA已成为制造这些精密靶向纳米载体的基石材料，能够增强药理药物的定位和时间调节的有效载荷释放。PLGA纳米颗粒的制备方法会影响其物理化学性质，如粒径、颗粒形状、粒径分布、悬浮稳定性和药物封装效率。制备方法包括：（1）乳液蒸发法（单乳液法和双/多重乳液法）；（2）微流体法；（3）纳米沉淀法；（4）喷雾干燥法。每种方法在可扩展性、重现性、成本和临床适用性方面各有优缺点。

3 The application of PLGA in cardiovascular diseases

心血管疾病是发达国家和发展中国家发病和死亡的主要原因。PLGA纳米平台基于的药物递送系统正被应用于心血管疾病的治疗，主要集中在动脉粥样硬化、心肌梗死和血栓栓塞。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病，其特征是动脉壁逐渐增厚。PLGA被用于合成各种纳米载体来递送针对动脉粥样硬化斑块的小分子药物，以提高其生物利用度和治疗效果。例如，负载匹伐他汀的PLGA纳米颗粒通过持续释放他汀类药物抑制单核细胞募集，从而减少斑块不稳定性破裂。此外，仿生设计（如巨噬细胞膜或红细胞膜包被）被用来更好地逃避免疫系统清除并在斑块部位释放药物。在心肌缺血中，促血管生成细胞因子如血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）可以刺激缺血心脏组织中的新生血管形成。PLGA纳米颗粒负载VEGF在大鼠心肌缺血模型中显示出作为细胞因子递送系统的前景。对于血栓事件，负载纤溶酶原激活剂（PA）的PLGA纳米结构可以保护溶栓药物免遭酶降解，通过增强药理学精度优化血栓管理的治疗效果，同时减轻治疗相关并发症。刺激响应型PLGA基相变纳米囊泡结合溶栓有效载荷已成为一种新型治疗诊断平台。

4 The application of PLGA in central nervous system drug delivery

全球人口老龄化趋势导致神经退行性疾病患病率激增，而血脑屏障（BBB）对神经药物的限制性渗透显著限制了治疗干预的效果。PLGA基纳米颗粒递送载体显示出通过优化中枢神经系统（CNS）靶向药物转运来管理主要神经退行性病变（包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症）的潜力。对于AD，姜黄素通过抑制新Aβ聚集体的形成和清除现有Aβ聚集体而表现出抗淀粉样蛋白效应。负载姜黄素的PLGA-PEG纳米颗粒功能化B6肽后，改善了APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力。对于PD，其神经病理学标志是黑质纹状体通路内多巴胺能神经元的进行性变性和含有错误折叠α-突触核蛋白聚集体的路易体在神经元内积累。负载抗氧化活性葛根素的PLGA纳米颗粒可以增加药物的半衰期和生物利用度，改善小鼠的行为缺陷并恢复多巴胺水平。多发性硬化症是一种自身免疫性神经退行性疾病，免疫系统将髓鞘识别为外来抗原，导致神经元脱髓鞘和神经元结构与功能的逐渐丧失。负载白血病抑制因子（LIF）的PLGA纳米载体用于靶向少突胶质细胞前体细胞（OPC）递送，证明了其增强OPC分化为成熟髓鞘形成少突胶质细胞的能力以及随后在脱髓鞘模型中的再髓鞘形成功效。

5 The application of PLGA in digestive system diseases

胃溃疡的主要原因是胃酸分泌过多。地奥司明具有调节炎症通路、中和活性氧（ROS）和保护胃肠黏膜的三重治疗潜力，但其低亲水性导致药物溶解不理想，从而降低了系统生物利用度。PLGA纳米颗粒的应用在促进药物跨越多重生理界面运输方面显示出显著功效。壳聚糖功能化的PLGA纳米载体创造了一个多功能平台，能够通过静电屏蔽稳定大分子治疗药物（如蛋白质），同时通过质子化氨基赋予阳离子表面特性。研究表明，壳聚糖包被的负载地奥司明的PLGA纳米颗粒可以通过口服给药改善胃溃疡治疗中地奥司明的胃滞留和细胞摄取。胰腺炎是一种发生在胰腺区域的非感染性炎症，主要分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。乌司他丁常用于治疗急性胰腺炎，但其治疗效果受到血胰屏障和低特异性的限制。巨噬细胞仿生纳米颗粒（MU）使用巨噬细胞膜作为外壳负载乌司他丁PLGA纳米颗粒，在体内外均表现出良好的稳定性和生物相容性，并在皮下炎症病变和胰腺特异性病理小鼠系统中显示出特异性抗炎靶向能力。炎症性肠病（IBD）是一类影响胃肠道的免疫介导的复发-缓解性疾病，临床分为两种不同的实体：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。壳聚糖（CS）修饰的负载核因子κB（NF-κB）诱饵寡核苷酸（ODN）的PLGA纳米颗粒口服递送系统改善了ODN对DNase I和胃液的稳定性，显著增强了细胞摄取，有效改善了葡聚糖硫酸钠诱导的腹泻，减少了血便并降低了髓过氧化物酶活性。

6 Application of PLGA in the treatment of infection

抗生素滥用导致了抗生素耐药性的上升，这也促进了多重耐药微生物的发展。纳米技术可能是最佳选择之一，因为它可以利用物理和化学性质开发具有所需特性的智能纳米颗粒，实现治疗有效载荷的位点选择性运输到病理定义的部位，并降低耐药性的发生率。由于其良好的生物相容性和可生物降解性，PLGA已被用于负载或包装抗生素、天然产物或金属离子进行抗菌治疗。利福平是一种抗生素，用于预防由分枝杆菌引起的各种感染。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有杀菌作用。负载利福平的PLGA-脂质混合纳米复合材料被设计用于对抗金黄色葡萄球菌的细胞内持留表型，通过增强细胞内渗透和持续抗生素滞留，特异性靶向与生物膜相关的小菌落变体。抗菌肽（AMPS）具有广谱抗菌特性，其抗菌机制是与病原菌的细胞膜相互作用。由于它们在酸性胃环境中易于失活和分解，其治疗应用受到限制。通过将肽和蛋白质负载到纳米颗粒中可以改善这些限制。负载新型抗菌肽gibim-p5s9k的PLGA纳米颗粒对大肠杆菌、MRSA和铜绿假单胞菌显示出比游离肽更高的抗菌活性，适用于口服给药并可以释放到靶区以提高生物利用度。由微生物群落形成的聚合物细胞外基质 paradoxically 作为抵御外源性威胁的保护屏障，包括免疫防御和抗菌剂。这种适应性生存机制显著促进了多重耐药表型的出现。PLGA基聚合物架构被定位为多功能治疗载体，因其合理的设计能力——通过受控合成方法学展示精确的药物有效载荷调节和与分子识别基序的可编程表面功能化。

7 Application of PLGA in tumor therapy

恶性肿瘤仍然是全球发病率和死亡率的主要贡献者，对人口健康管理构成了持久挑战。PLGA基纳米结构因其可编程的物理化学属性（包括可修改的尺寸参数、增强的胶体稳定性、卓越的生物相容性谱和受控的代谢清除途径）而成为药物递送系统的前沿候选者。PLGA纳米载体通过实体瘤的血管渗漏特性被动积累到肿瘤组织中。肿瘤微环境中的受损淋巴清除机制有助于大分子药物的 prolonged 瘤内滞留，这种病理生理现象源于肿瘤相关的新血管形成异常。这种肿瘤选择性生物分布现象在临床上被称为增强渗透性和滞留（EPR）效应，根本上是由具有缺陷内皮窗孔的血管生成性超血管形成 coupled with 恶性肿瘤中的淋巴引流不足所驱动。PLGA纳米颗粒的表面工程化通过亲水聚合物缀合（例如，PEG衍生化）减轻免疫介导的网状内皮系统（RES）隔离，从而延长系统循环半衰期，以通过EPR效应促进外渗介导的肿瘤积累。为了增强PLGA纳米载体的肿瘤特异性递送精度，表面功能化与生物分子识别基序（例如，免疫球蛋白、寡肽或低分子量靶向剂）能够精确识别肿瘤生物标志物。这种战略性缀合通过高亲和力分子识别事件促进受体介导的内吞作用，从而建立了一个结合主动细胞内在化与EPR驱动积累的双重靶向范式。叶酸（FA）是维生素B9的衍生物，对核苷酸生物合成至关重要，作为低免疫原性靶向部分，因其对病理上调试的叶酸结合蛋白的选择性分子识别。这些糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，特别是FR-α同种型，在上皮源性恶性肿瘤上表现出失调的过表达。这种生化特异性已被用于精确肿瘤靶向策略中，其中FA缀合的纳米载体系统利用网格蛋白依赖的细胞内在化途径来实现FR介导的治疗有效载荷在肿瘤组织中的积累。

8 Application of PLGA in theranostics

当前的临床肿瘤学实践在病理验证和治疗实施之间保持不同的时间阶段。这种需要诊断确认后才能开始治疗的顺序工作流程存在治疗窗口收缩的风险，可能损害肿瘤疾病管理的年代学。分子可视化技术的进步催化了集成治疗诊断纳米结构的发展，实现了同步的诊断-治疗功能。将诊断探针和抗肿瘤剂战略性地汇聚在肿瘤靶向纳米载体内，允许实时药代动力学跟踪治疗有效载荷向肿瘤部位的递送，同时绘制动态肿瘤进展参数，包括体积变化和转移传播。这种闭环生物成像引导的治疗范式通过连续时空监测肿瘤反应动力学，有助于精确评估化疗疗效。PLGA基纳米结构已成为肿瘤应用中多功能的治疗诊断平台，通过与计算机断层扫描、磁共振成像和光声诊断模式的集成实现精确的肿瘤可视化。这些多功能纳米结构通过封装多种治疗有效载荷（包括细胞毒剂、分子通路调节剂和光响应化合物）展示双重诊断-治疗能力，同时保持与先进成像技术的兼容性以进行实时治疗监测和转移 surveillance。

9 Challenges and limitations in multifunctional PLGA nanosystems

多功能PLGA纳米系统的发展面临着几个必须解决的重大挑战，以实现成功的临床转化。这些限制涵盖了制造复杂性、监管障碍和物理化学稳定性问题，每个都需要 dedicated 关注和创新解决方案。（1）制造挑战和可扩展性问题：从实验室规模生产到PLGA基纳米药物的工业制造转变在保持产品一致性和质量方面提出了巨大挑战。在放大生产过程中，批次间差异和产品一致性缺乏仍然是聚合物纳米载体产品市场推出的主要障碍。传统制造方法在从工作台到工业生产时难以保持对关键质量属性（如粒径、多分散指数和药物封装效率）的精确控制。（2）监管考虑和标准化障碍：纳米药物，特别是结合诊断和治疗组分的多功能PLGA系统的监管 landscape 仍然不发达，并呈现出重大挑战。当前的监管框架缺乏评估纳米药物独特特性的具体指南，在批准途径上创造了不确定性。纳米材料和纳米药物标准化评估系统的缺失已在制造商、医疗从业者和公众之间 regarding 产品安全性和有效性的信任危机。纳米颗粒的独特特性——包括表面电荷、尺寸效应和增强的药物靶向能力——给监管机构带来了显著的表征挑战。这些复杂性对于将靶向配体、成像剂和治疗化合物集成在一个平台中的多功能PLGA系统尤其突出。（3）物理化学稳定性和生物安全性考虑：PLGA纳米系统的稳定性对储存和体内应用都提出了相当大的挑战。聚合物降解动力学和药物释放曲线可能受到环境条件、制造参数和配方组分的细微变化的影响。储存稳定性仍然是一个关键问题，特别是对于包含诊断剂的多功能系统。然而，对于许多多功能配方，尤其是那些集成成像剂和靶向部分的配方，超过1周的长期稳定性数据仍然有限。这些物理化学不稳定性问题进一步加剧了生物安全性问题。粒径、表面特性或储存期间或给药后过早药物释放的变化可能会显著影响免疫原性，因为不稳定的颗粒可能引发意外的免疫反应。此外，纳米系统的聚集或分解可能导致改变的生物分布模式，增加在非靶组织中积累的风险和潜在的全身毒性。不受控制的释放曲线也使药代动力学行为复杂化，使得在最小化 adverse 效应的同时难以实现治疗功效。

10 Conclusions and future prospects

PLGA及其共聚物衍生物已被广泛工程化为多功能纳米治疗平台，利用其固有的生物相容性以实现卓越的临床转化潜力。跨细胞和有机体模型的临床前研究一致证明PLGA基纳米结构在多种病理学中具有 enhanced 治疗指数。这些系统允许通过表面功能化进行精密分子工程，例如聚乙二醇缀合、白蛋白冠形成和分子识别基序，以延长系统循环并增强位点特异性积累。应用范围超越肿瘤学和心血管疾病，包括免疫调节疫苗递送和再生组织支架。然而，多功能PLGA纳米系统的 advancement 面临着相互关联的挑战，包括使监管评估复杂化的制造不一致性以及影响生产和合规性的物理化学不稳定性。为了解决这些问题，人工智能和先进成像技术的集成为改进表征提供了有前途的途径，例如，FDA研究人员已将基于AI的图像处理和分割应用于胶原植入物以量化孔隙率、药物位置和释放动力学，可以适用于PLGA系统以实现更好的性能控制。此外，生理基于药代动力学（PBPK）模型的发展提供了一个机械框架，用于建立PLGA植入物和长效注射剂的体外-体内相关性，有助于弥合实验表征和临床结果之间的差距，从而促进监管接受。总之，尽管多功能PLGA纳米系统在治疗诊断应用方面具有相当大的前景，但克服与制造可扩展性、监管不确定性和稳定性相关的挑战仍然至关重要。新兴技术，如连续制造、机器学习和先进表征方法，对于实现这些创新纳米平台的全部潜力至关重要。