超越传统代理：休闲活动对认知储备（CR）与痴呆症的贡献及其性别差异分析

　　本研究通过多维认知储备指数问卷（CRIq）评估317名老年患者，发现休闲活动是认知状态的主要决定因素（OR 0.90, p=0.003），强调休闲作为终身可调节靶点在痴呆预防中的关键作用，为CR干预策略提供新方向。

　　

引言

老龄化伴随个体生理储备的显著变化，可能导致身体、社交和认知功能下降。在此背景下，痴呆症是一个关键医学和社会挑战，受内在和环境因素影响，导致个体间疾病临床表现高度异质化。预防性措施基于可调节风险因素的系统性预防，占全球可预防病例的40%。

认知储备（CR）是一个累积性建构，源于终身参与认知刺激活动，包括教育、职业和休闲活动。CR可定义为“解释认知能力或日常功能对大脑老化差异易感性的适应能力”。CR对认知老化的影响呈现阈值模型，较高教育和职业成就以及智力参与有助于认知技能持续到晚年，延迟痴呆症状发作。这与较高CR个体在表现出认知障碍或痴呆前能更好耐受神经退行性负担的发现一致。CR分析的最新进展，包括脑电图（EEG）、眼动追踪和神经影像技术，有望揭示韧性神经机制，提供无创实时脑活动评估，增强情绪识别和认知障碍及时检测。

痴呆是高收入国家女性死亡的主要原因，其临床进展比男性更快更严重。新兴证据强调生物和社会决定因素可能塑造认知韧性和痴呆发展的性别差异。理解这些差异有助于解决病理生理生物标志物、疾病进展、治疗反应和针对性预防方面的特殊性。

近期研究提示女性在痴呆进展中经历更快速认知下降，可能由于β淀粉样蛋白（amyloid）和tau蛋白积累速率更快，凸显进一步研究性别差异在调节CR中作用的必要性。

在CR操作化方面，尚无确立的金标准。虽然教育常用作代理指标，但其他指标如职业成就、阅读能力、智商（IQ）和复合测量也被提出反映个体CR。多维认知储备指数问卷（CRIq）整合三个CR子域——教育、职业活动和休闲时间，并在多语言和不同人群（包括老年人）中得到跨文化验证。

迄今，研究性别差异应用于CR建构的文献不足，同样缺乏对CR多维建构中哪个子域在预测痴呆风险中起关键作用的深入分析。

材料与方法

这项横断面研究纳入317名连续就诊于IRCCS San Martino Polyclinic Hospital（意大利热那亚）老年记忆门诊的患者，时间从2022年9月至2023年3月。研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经热那亚大学机构审查委员会批准（协议代码54，2024-06-12）。

纳入标准：年龄65岁及以上，诊断为主观认知障碍（SCI）、轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默型痴呆和混合型痴呆，依据DSM-V诊断标准。

排除标准：诊断为主要精神障碍或精神病；其他神经退行性类型痴呆（如路易体痴呆、血管性痴呆）；诊断为主要抑郁症；诊断为 incident delirium。

认知状态基线评估使用简易精神状态检查（MMSE），痴呆严重程度分期使用临床痴呆评定量表（CDR）。CR使用CRIq测量。补充材料S1包含CRIq完整细节。

本研究使用术语“性别”，同时承认许多疾病相关差异源于生物和社会文化因素复杂相互作用，难以分离；关键是要认识到这种二元框架未完全捕捉性别复杂性。

统计分析方法包括患者临床表型描述性分析，并按性别和认知状态分层。基于CDR分期，评分零者分类为认知完整；评分0.5、1、2和3者分别分期为MCI、轻度痴呆、中度痴呆和晚期痴呆。应用适当Mann–Whitney检验。

单变量分析中p值<0.10的所有变量入选多变量序数回归模型，以CDR评分（分类为0 vs. 0.5 vs. 1–4）为因变量。自变量包括年龄、CRIq子项和疾病持续时间，性别作为调整变量添加。为探索性别与CR关系，还测试所有CRIq子项与性别交互项。

额外性调整单变量和多变量线性回归模型使用MMSE评分为因变量，和逻辑回归模型以二元CDR（0 vs. 0.5–4）为因变量，作为敏感性分析执行，以及非性调整序数回归模型。

所有分析运行于RStudio（版本2022.07），双侧α小于0.05视为统计显著。

结果

患者平均年龄84岁（IQR 7，范围67–95），女性患病率较高（67%）。MMSE评分中位数23.3，无性别差异。80名患者诊断SCD（25.2%），77名诊断MCI（24.3%），160名诊断痴呆（50.5%）。疾病持续时间中位数1.18年。

女性所有CRIq子域（教育、工作、休闲）评分较低，表明性别差异。

基于CDR分期，MCI或痴呆（CDR评分0.5或更高）患者与认知完整个体（CDR评分0）相比，更可能表现较低CRIq休闲子域评分，表明终身参与休闲活动较低。

调整年龄、疾病持续时间和性别后，序数回归模型显示CRIq休闲评分与认知状态关联（OR = 0.90, 95%CI: 0.82–1.00, p = 0.003）。未发现性别与任何CRIq域统计显著交互作用。敏感性分析未调整性别结果一致。

线性回归模型（MMSE评分为因变量）支持CRIq休闲与认知状态关联（β = 0.08, 95%CI: 0.02–0.14, p = 0.006），多变量逻辑回归模型以二值化CDR评分为结果同样支持（OR = 0.91, 95%CI: 0.82–1.00, p = 0.046）。

讨论

近几十年，增长证据调查CR在老年人不同类型认知下降中的作用，主要涉及教育和职业。但据我们所知，这是少数研究调查CR子域在调解与老年人认知状态关联中的作用。我们试图分析真实世界老年队列中CR子域差异及其对认知状态影响。

基于结果，女性表现较低总体CRIq评分，表明性别相关劣势在CR积累中，支持现有文献。这些发现可能归因于女性历史上因教育机会有限和就业复杂性较少而构建CR机会较少。先前研究显示，在性别角色态度更平等国家，老年女性表现相对较好认知性能，效应部分由教育和劳动力参与差异调解。

结果还显示休闲时间是CR关键组成部分，并与痴呆分期关联，即使调整年龄、疾病持续时间和性别。与此一致，Del Ser等显示休闲活动与认知功能显著关联，占方差20%以上。类似，Leung等发现较高休闲活动水平与较低MCI风险关联，Verghese等强调休闲活动相比体力活动显示主要保护作用于发展痴呆风险，尽管未排除反向因果关系。

值得注意的是，Pa等证明休闲活动有助于维持男女认知处理速度，而CR对维持记忆贡献可能受性别特定差异影响。

可假设，不同于教育和职业——可能视为静态建构，因它们通常早年建立且老年不可修改，休闲活动可终身促进，提供CR动态增强并累积至晚年。而且，休闲时间包括多种活动并考虑实践年限。社交参与和社会参与——如维持人际关系、参与社区活动和从事群体学习或娱乐项目——可能提供塑造CR双重益处。一方面，它通过刺激沟通、问题解决和认知灵活性促进认知功能。另一方面，它减轻孤独和社会脆弱性，已确认为痴呆风险因素。

未发现CR与性别显著交互作用，表明性别不介入调解CR与认知状态关系。换言之，一旦CR积累，其保护效果对认知状态似乎两性相似。这可能意味着，尽管CRIq评分差异，男女从CR受益方式可比；造成差异是这种积累，它出现强烈性别化。或者，缺乏交互作用可能结果统计功率有限或未测量因素（如社会支持、遗传易感性）需要进一步调查。

局限性包括单中心设置和横断面研究设计，可能减少发现普适性。

优势包括使用验证CR多维工具如CRIq分析真实世界老年人群CR建构。

需要纵向研究调查交互或因果关系术语，并整合神经影像、血浆/脑脊液和功能影像生物标志物，以及APOE⁴状态，以精炼我们对CR生物学基础理解。例如，神经影像最新进展强调多模态方法在探索CR神经基础中的价值。Martínez等通过脑磁图（MEG）证明较高CR个体在记忆任务中表现更高效功能网络配置，需要更少和更优化分布连接。其他研究使用正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）识别与CR相关特定脑网络特征，而基于时空图论动态网络模型提供有希望工具检测CR拓扑生物标志物。

而且，由于CRIq基于频率（每日、每月、每年）而非性质（如智力、社交或体力）分类活动，更结构化分析可能帮助确立是否特定活动类型，如社交休闲，以不同方式贡献CR。

总之，本研究可能为发展未来研究提供平台，旨在整合生物、临床和社会文化因素，以提供更全面理解CR及其在塑造老年认知状态中的作用。我们的数据可能支持采用痴呆护理方法，强调CR作用——特别是通过休闲活动——应视为终身可修改风险因素。