HIV感染者出现病毒载量持续低水平时的病毒学失败及持续低水平病毒血症的风险因素：2019–2023年重庆抗逆转录病毒治疗队列研究

《Frontiers in Medicine》：Risk factors for virologic failure and persistent low-level viremia in people with HIV experiencing low-level viremia: Chongqing ART cohort study, 2019–2023

　　低病毒载量（LLV）患者中，基线病毒载量（VL）和LLV期间VL水平（>200 copies/mL）与病毒学失败（VF）风险显著相关，而低VL（<200 copies/mL）可降低风险。持续低病毒载量（pLLV）与低教育水平相关。研究强调需加强LLV患者的病毒载量监测和依从性支持，优化抗逆转录病毒治疗策略。

　　低水平病毒血症（LLV）在有效抗逆转录病毒治疗（ART）期间仍然是全球范围内持续管理挑战的重要组成部分。根据现有研究，LLV的普遍发生率在资源匮乏地区高达10%-46%。尽管有部分研究指出，病毒载量（VL）超过200 copies/mL可能预示着病毒学失败（VF），但也有研究未能发现显著的关联性。这种不确定性突显了在不同临床环境中，建立更加清晰的风险分层体系的重要性。

随着全球对艾滋病防控的重视，中国在这一领域也取得了显著进展。截至2023年10月，重庆地区已有约68,000人被诊断为HIV阳性，其中约62,000人（91.2%）正在接受ART治疗。在2023年前10个月，该地区新增HIV感染病例7,154例，艾滋病相关死亡病例2,729例。尽管ART显著改善了患者的生存质量，并降低了病毒传播的风险，但仍然有部分患者无法实现完全的病毒复制抑制，导致两种不同的病毒学模式：一种是持续的低水平病毒血症（pLLV），即病毒载量长期维持在50-999 copies/mL之间；另一种是短暂的病毒血症爆发，通常称为病毒滴度（blips）。这些病毒学状态的存在使得临床医生在判断患者是否出现治疗失败时面临挑战。

目前，关于LLV的定义在国际上仍存在分歧。例如，欧洲艾滋病临床学会（EACS）将LLV定义为20-50 copies/mL，而美国疾病控制与预防中心（DHHS）则建议将LLV定义为50-200 copies/mL，而世界卫生组织（WHO）在资源匮乏地区采用50-999 copies/mL作为标准。这种定义上的差异不仅影响了数据的可比性，也对临床决策和治疗策略的制定提出了更高的要求。此外，目前尚无明确的指南建议对LLV患者进行特定的ART调整，因此需要进一步探索LLV与治疗失败之间的关系，以及如何通过优化监测和干预手段来改善患者的预后。

本研究通过对重庆某大型专科医院2019年至2023年期间接受ART治疗的1,214名HIV感染者进行回顾性队列分析，探讨了LLV患者出现病毒学失败（VF）和持续低水平病毒血症（pLLV）的风险因素。研究结果显示，在这1,214名患者中，2.64%（32例）出现了VF，而28.09%（341例）出现了pLLV。保护性因素包括基线VL低于1,000 copies/mL和LLV期间VL低于200 copies/mL，而病毒滴度则被独立地识别为预测VF的风险因素。此外，教育水平较低的患者更易出现pLLV，这可能与他们在治疗过程中的认知水平、依从性管理以及医疗资源获取能力有关。

研究进一步通过亚组分析揭示了不同人群在风险因素上的异质性。例如，在通过性接触传播HIV的患者中，基线VL较低和LLV期间VL较低具有保护作用，但在这一亚组中，由于样本量较小，病毒滴度和依从性的影响难以明确。相比之下，非通过性接触传播的患者显示出基线VL中等（3-5 log）与VF风险之间的显著关联，这可能反映了病毒潜伏库或治疗依从性的差异。此外，社会人口学因素如教育水平和婚姻状况也被发现与pLLV风险相关，强调了针对低教育群体提供个性化支持的重要性。

对于采用整合酶抑制剂（INSTI）为基础的ART方案的患者，研究结果显示其VF发生率较低，但病毒滴度的影响仍需在更大样本中验证。而采用非INSTI方案的患者则进一步确认了基线VL较低、LLV期间VL较低以及病毒滴度作为有效的保护性指标。这些发现支持了对LLV患者的分层监测策略，即对病毒滴度较高的患者进行更频繁的随访和依从性干预，对教育水平较低的患者加强社区健康工作者的监督网络，以降低pLLV的风险。

此外，研究还发现，基线VL较低与pLLV的保护作用可能与病毒潜伏库的大小有关。较高的基线VL与细胞相关HIV DNA水平增加之间存在相关性，这表明病毒潜伏库的动态变化在HIV疾病进展中起着关键作用。因此，需要延长ART治疗时间以实现更有效的病毒抑制，这可能解释了为何某些患者在基线VL较高时仍会出现持续的低水平病毒血症。教育水平较低与pLLV风险之间的关联可能源于多方面的医疗连续性问题，包括诊断延迟、对ART治疗理解不足以及依从性障碍。尽管研究中发现依从性不佳是治疗失败的潜在中介因素，但在本研究中并未发现其作为独立风险因素，这可能与研究设计有关，例如排除了随访不规律或缺失病毒载量数据的患者，这可能导致依从性影响被低估。此外，依赖于自我报告和药房记录的依从性评估方式可能无法准确反映真实的依从性水平，尤其是在教育水平较低的患者中，他们可能对偶尔漏服药物的行为缺乏足够的认知。

研究还指出，病毒滴度在LLV患者中具有重要的预后价值。对于病毒滴度高于200 copies/mL的患者，其病毒学反弹的风险显著增加，而病毒滴度低于200 copies/mL的患者则显示出较低的VF风险。这些结果与Hermans LE等人的研究相吻合，他们在一项大型多中心研究中发现，LLV（病毒载量51-999 copies/mL）显著增加了后续病毒学反弹（病毒载量超过1,000 copies/mL）的风险。此外，Tavitiya Sudjaritruk等人的研究也表明，病毒载量较高的LLV患者在儿童群体中更易出现病毒学反弹，这进一步支持了病毒滴度作为预测VF风险的重要指标。

本研究的局限性包括研究设计的回顾性特征，这可能导致数据完整性不足，从而引入潜在的偏差。此外，依从性的测量依赖于自我报告和药房记录，而不是更客观的方法，如电子监测。这种测量方式虽然在大规模临床队列中较为实用，但可能高估了真实的依从性水平，尤其是在接近95%依从性阈值的患者中。此外，DNA定量，作为评估病毒潜伏库大小的关键指标，尚未在中国的常规临床护理中普及，因此无法进一步探讨其与LLV及后续临床结局之间的关系。研究还未能评估共感染（如病毒性肝炎或结核病）对LLV结局的影响，未来的研究应系统性地评估这些共感染因素，以更全面地理解其对LLV持续时间和治疗结果的影响。

总体而言，本研究为LLV患者的临床管理提供了重要的参考价值。它不仅揭示了病毒滴度与治疗失败之间的关系，还强调了在不同人群中，如通过性接触传播和非通过性接触传播的患者，存在不同的风险因素。此外，研究还指出教育水平较低与pLLV风险之间的关联，这提示在制定治疗策略时，应考虑社会人口学因素的影响。基于这些发现，未来可以采取更精准的监测和干预措施，以优化LLV患者的治疗效果，并降低病毒学反弹的风险。同时，加强社区健康工作者的监督网络，特别是针对教育水平较低的患者，将有助于改善他们的治疗依从性和减少pLLV的发生率。这些策略不仅适用于中国，也具有全球推广的潜力，特别是在资源匮乏地区，这些措施能够帮助提高HIV患者的治疗成功率，从而更好地控制疾病进展，减少艾滋病相关死亡。