腹膜透析液中VEGF、ET-1和TGF-β1水平对腹膜溶质转运功能的影响

《Frontiers in Medicine》：The effect of VEGF, ET-1 and TGF-β1 levels in peritoneal dialysis effluent on peritoneal solute transport function

　　本研究通过多中心回顾性分析发现，腹膜透析患者透析液中VEGF和TGF-β1水平与溶质转运功能呈显著正相关，且为独立预测因子，并证实高转运组生存率显著降低，VEGF和TGF-β1是预后独立风险因素。

　　本研究围绕腹膜透析（PD）过程中腹膜液中血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的浓度变化，探讨其对腹膜溶质转运功能的影响。随着全球范围内慢性肾病（CKD）患者数量的不断上升，尤其是终末期肾病（ESRD）患者，PD作为一种重要的替代治疗方式，正被越来越多地应用于临床。PD的核心原理在于利用腹膜膜的半透性及渗透压机制，通过高浓度透析液清除体内代谢废物、调节电解质平衡和酸碱状态，并实现水分的超滤。然而，长期的腹膜暴露不仅会引发一系列病理改变，还可能影响腹膜的功能表现，尤其是溶质转运能力。因此，理解腹膜液中关键生物标志物的动态变化，对于预测和干预PD相关并发症具有重要意义。

在PD治疗过程中，腹膜膜的完整性是维持治疗效果的关键。然而，随着透析时间的延长，腹膜膜会发生一系列病理变化，其中以腹膜间皮细胞的上皮-间质转化（EMT）最为关键。这一过程由多种细胞因子和信号通路共同驱动，包括TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin和STAT3等。这些信号通路的激活会促使间皮细胞转化为具有纤维化特性的肌成纤维细胞，进一步引发腹膜纤维化和血管新生。纤维化过程不仅会导致腹膜结构的增厚，还会减少小分子溶质的扩散通道，从而降低超滤能力。同时，新生血管的形成会增加腹膜的通透性，加速溶质的清除，但这反而会削弱透析液的渗透压效应，最终导致腹膜功能的衰退。

VEGF和TGF-β1在这一病理过程中扮演了核心角色。VEGF是一种重要的促血管生成因子，能够促进新生血管的形成，提高腹膜的渗透能力，从而增强溶质的转运效率。而TGF-β1则通过激活Smad2/3信号通路，推动间皮细胞向肌成纤维细胞的转化，并在转化后进一步分泌促纤维化的介质，如胶原蛋白。这一过程不仅直接导致腹膜纤维化，还会通过与VEGF的协同作用，形成一个自我强化的病理循环。例如，TGF-β1在腹膜膜下区域的积累会促进胶原沉积，而VEGF的表达则会增加血管的通透性，两者共同作用使得腹膜在结构和功能上发生显著变化。这些变化不仅影响了透析液的渗透效率，还可能导致腹膜膜的逐渐失效，从而引发透析技术失败。

此外，研究还发现，ET-1的浓度在高低转运组之间没有显著差异，且其与腹膜溶质转运功能之间也未表现出明显的相关性。这可能与ET-1分子量较大、难以通过腹膜自由扩散有关。尽管ET-1在其他组织的纤维化过程中具有重要作用，但在腹膜转运功能的评估中，其影响似乎不如VEGF和TGF-β1显著。这一发现为后续研究提供了方向，即应更关注VEGF和TGF-β1在腹膜功能变化中的作用，而非ET-1。

为了评估这些生物标志物对腹膜转运功能的影响，研究团队纳入了来自四家医院的450例ESRD患者，研究时间跨度为2016年1月至2018年1月。这些患者根据腹膜转运功能被分为低转运组（D/Pcr ≤ 0.65）和高转运组（D/Pcr > 0.65）。通过对两组患者腹膜液中VEGF、ET-1和TGF-β1浓度的比较，研究发现高转运组患者的VEGF和TGF-β1水平显著高于低转运组，且两者均与溶质转运功能呈正相关。这一结果通过Pearson相关性分析得到验证，显示出较高的相关系数。而ET-1的浓度则未见明显差异，这可能与其分子特性有关。

进一步的多因素Logistic回归分析表明，VEGF和TGF-β1是影响腹膜溶质转运功能的独立危险因素。这一结论在临床实践中具有重要意义，因为它提示我们可以通过监测这些生物标志物的浓度变化，来预测患者的腹膜转运状态，并提前采取干预措施。此外，研究还通过ROC曲线分析评估了这些生物标志物在预测腹膜转运功能方面的价值。结果显示，VEGF和TGF-β1在预测高转运状态方面具有较高的灵敏度和特异性，其中TGF-β1的曲线下面积（AUC）最大，表明其在诊断中的潜力更大。

在临床预后方面，研究团队采用了Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，对两组患者的生存率进行了评估。结果显示，高转运组患者的生存率显著低于低转运组，这与腹膜功能的衰退密切相关。高转运状态不仅会导致超滤能力的下降，还会引发一系列并发症，如容量负荷过重、蛋白质丢失等，这些因素都会对患者的长期预后产生负面影响。而VEGF和TGF-β1的浓度则被证实为独立的死亡风险因素，进一步说明了它们在腹膜功能变化和患者生存之间的紧密联系。

从机制上看，VEGF和TGF-β1的协同作用是导致腹膜功能恶化的重要原因。TGF-β1通过激活Smad2/3信号通路，促使间皮细胞发生EMT，形成具有纤维化特性的肌成纤维细胞。这些细胞不仅会分泌大量胶原蛋白，还会释放VEGF，从而促进血管新生和腹膜通透性的增加。这种通透性的增强虽然有助于溶质的清除，但却削弱了透析液的渗透压效应，导致超滤能力下降。同时，TGF-β1在腹膜膜下区域的积累会进一步促进纤维化的发展，形成一个自我强化的病理循环。而VEGF则通过促进血管生成，扩大了腹膜的毛细血管表面积，提高了溶质的转运效率，但这反而会加剧腹膜的通透性，使其更难以维持有效的超滤功能。

值得注意的是，研究还发现，VEGF和TGF-β1在腹膜液中的浓度变化可以作为预测患者预后的关键指标。例如，VEGF浓度超过409.83 ng/mL时，其对高转运状态的识别具有较高的敏感性和特异性，而TGF-β1浓度超过353.19 pg/mL时，其特异性达到97.56%，显示出极高的诊断价值。这些生物标志物的预测能力不仅有助于识别高风险患者，还为临床干预提供了理论依据。例如，针对TGF-β1的抑制剂如吡非尼酮已被证明在动物模型中具有抗纤维化作用，而针对VEGF的拮抗剂如贝伐珠单抗则在临床试验中显示出减少血管生成的效果。这些发现为未来PD患者的个体化治疗策略提供了方向，即通过调控VEGF和TGF-β1的水平，可能在一定程度上延缓腹膜纤维化进程，改善患者的长期预后。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，由于该研究为回顾性分析，数据来源于医院的既往记录，可能存在不完整或偏差的情况。其次，尽管研究覆盖了四家医院，但样本量相对有限，可能影响研究结果的广泛适用性。此外，研究未能全面评估其他可能影响腹膜转运功能的生物标志物和机制，如炎症介质（如TNF-α、IL-6）和心血管相关指标（如NT-proBNP）。这些因素在PD患者中同样重要，但因历史数据的采集标准不统一，未能纳入分析。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并采用前瞻性设计，以更全面地评估这些生物标志物的作用。

为了克服当前研究的局限性，研究团队正在开展一项新的前瞻性队列研究。该研究将采用集中化的核心实验室处理方式，确保数据的一致性和准确性。同时，研究将系统收集动脉僵硬度指数（cfPWV）等指标，并结合与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险相关的透析液动力学数据。此外，研究还将嵌入代谢组学子研究，通过液相色谱-质谱联用技术（LC–MS）分析脂质组学和尿毒症毒素的浓度变化。这些多维度的数据采集方式将有助于更全面地理解腹膜功能变化的机制，并为制定新的治疗策略提供科学依据。

总的来说，本研究揭示了VEGF和TGF-β1在PD患者腹膜功能变化中的重要作用。它们不仅是腹膜转运功能的预测指标，还可能作为影响患者预后的关键因素。通过监测这些生物标志物的浓度变化，可以更早识别高风险患者，并采取针对性的干预措施。未来的研究需要进一步探索这些生物标志物与其他病理机制之间的相互作用，以期找到更有效的治疗手段。同时，临床实践中应加强对VEGF和TGF-β1水平的监测，将其纳入PD患者的常规评估体系，从而为改善患者生存质量和延长透析治疗的持续时间提供支持。