综述：针对AGEs-RAGE轴：糖尿病伤口愈合中的病理机制及治疗干预措施

《Frontiers in Medicine》：Targeting the AGEs-RAGE axis: pathogenic mechanisms and therapeutic interventions in diabetic wound healing

　　糖尿病溃疡的形成与AGEs-RAGE轴激活的炎症、氧化应激及血管病变密切相关，治疗策略包括靶向RAGE的小分子抑制剂（如FPS-ZM1、TTP488）、单克隆抗体（CR-3）、基因沉默（siRNA、shRNA、CRISPR/Cas9）、AGE清除剂（阿米одар定、Alagebrium）及生活方式干预等。

　　糖尿病是一种全球性的健康问题，其中糖尿病性伤口被认为是其最严重的并发症之一。这些伤口不仅影响患者的生活质量，还可能导致严重的后果，如住院治疗、截肢和死亡率上升。随着糖尿病患者的数量不断增加，其带来的社会和经济负担也日益加重。据估计，2021年全球约有10.5%（5.366亿）的人患有糖尿病，预计到2045年这一比例将上升至12.2%（7.832亿）（1）。因此，深入了解糖尿病性伤口的发病机制，有助于发现新的治疗靶点，为这一顽固性疾病的治疗提供新思路。

伤口愈合是一个高度协调且复杂的生理过程，通常包括四个阶段：止血、炎症、增生和重塑。在正常情况下，这些阶段依次发生并相互重叠，最终实现伤口的修复。然而，糖尿病患者的伤口愈合过程受到多种病理因素的干扰，导致伤口长期无法愈合。这些因素包括细菌感染、氧化应激、局部缺血、持续性炎症以及皮肤神经退化等。这些病理变化共同作用，破坏了正常的愈合顺序，使得伤口难以恢复。

在糖尿病性伤口的形成过程中，先进的糖基化终产物（AGEs）及其受体RAGE起到了关键作用。AGEs是通过非酶促反应生成的一类异质化合物，主要通过与RAGE结合来发挥其生物学效应。RAGE是一种跨膜糖蛋白，能够与多种配体结合，如AGEs、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、S100蛋白、β淀粉样蛋白（Aβ）、脂多糖（LPS）、淋巴细胞活化基因3（LPA）、核酸和补体蛋白C1q等。这种结合会激活多种炎症和氧化应激通路，如NF-κB、PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路，从而干扰正常的愈合过程。

RAGE的表达在多种细胞类型中广泛存在，包括单核/巨噬细胞、T细胞、上皮细胞、内皮细胞、树突状细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、神经细胞、胶质细胞和软骨细胞。在生理状态下，RAGE的表达水平较低，但在病理状态下，如糖尿病、慢性炎症、癌症和神经退行性疾病中，其表达水平显著升高。这种上调通常通过NF-κB依赖的正反馈机制实现，即配体诱导的RAGE激活会进一步增强其自身的表达，形成一个持续的信号放大循环。此外，炎症反应和氧化应激还会促进RAGE配体的产生，如AGEs和HMGB1，进一步加剧RAGE信号通路的异常激活。

在糖尿病性伤口中，RAGE的持续激活会引发一系列病理变化，影响多个关键生理过程。例如，RAGE与AGEs的结合会引发炎症反应和氧化应激，从而破坏神经功能，导致感觉神经和自主神经的损伤。这种损伤不仅降低了患者对外界刺激的感知能力，还影响了皮肤的再生和屏障功能。此外，RAGE的激活还会导致血管病变，如动脉粥样硬化、血栓形成倾向、血管舒张功能障碍等，这些都会降低局部组织的血供，加剧伤口的形成和恶化。同时，RAGE信号通路还会影响修复细胞的功能，如中性粒细胞、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞，这些细胞在伤口愈合过程中起着至关重要的作用。中性粒细胞在伤口初期负责清除病原体，但RAGE的过度激活会导致其迁移和吞噬功能受损，从而影响伤口的防御机制。巨噬细胞在伤口修复过程中扮演着双重角色，一方面促进炎症反应，另一方面支持组织修复。然而，RAGE的激活会阻碍巨噬细胞从促炎型M1向促修复型M2的转化，导致慢性炎症状态的持续存在。角质形成细胞的迁移和增殖对于表皮的再生至关重要，但RAGE的激活会抑制这些过程，影响伤口的闭合。成纤维细胞在伤口愈合过程中负责胶原蛋白的合成和组织重塑，但RAGE的持续激活会干扰其正常功能，导致胶原合成减少和组织结构破坏。

除了直接影响细胞功能，RAGE的激活还会引发非编码RNA（ncRNA）表达的异常。ncRNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），它们通过表观遗传、转录和转录后机制调控基因表达。在糖尿病性伤口中，RAGE的激活会导致某些ncRNA的异常表达，从而干扰细胞的稳态和组织修复过程。例如，miR-203和lnc-TETILA在角质形成细胞中表达异常，影响其修复能力。而在成纤维细胞中，lnc-URIDS和circCDK13的异常表达也会对伤口愈合产生负面影响。这些ncRNA的异常表达可能成为新的治疗靶点，通过调控它们的表达来改善糖尿病性伤口的修复能力。

针对RAGE信号通路的干预策略是当前糖尿病性伤口治疗研究的重点之一。目前，已经开发出多种方法来抑制RAGE的激活，包括小分子抑制剂、基因治疗、单克隆抗体、AGE清除剂以及sRAGE等。小分子RAGE抑制剂如FPS-ZM1和TTP488/Azeliragon，能够有效阻断RAGE与配体的结合，从而减少炎症反应和氧化应激。其中，TTP488是唯一正在进行临床试验的RAGE抑制剂，其在阿尔茨海默病患者中的应用显示出一定的治疗潜力。此外，RAGE229作为一种新型小分子抑制剂，能够阻断RAGE的细胞内结构域与DIAPH1的相互作用，从而促进糖尿病小鼠的伤口愈合。

单克隆抗体是一种针对RAGE受体的靶向治疗手段。通过直接结合RAGE的细胞外结构域，这些抗体可以阻断其信号传导，从而减少炎症和氧化应激。例如，Johnson等人开发的CR-3单克隆抗体在猪糖尿病性伤口模型中显示出促进愈合的效果。然而，由于单克隆抗体的生产成本较高，其在临床应用中面临一定的挑战。相比之下，疫苗可能是一种更具成本效益的替代方案，通过刺激机体产生针对RAGE的特异性抗体，从而抑制其与AGEs的结合。然而，这种疫苗对糖尿病性伤口的治疗效果尚未得到充分验证，仍需进一步研究。

基因治疗是一种通过调控RAGE表达来干预其信号通路的新兴策略。利用小干扰RNA（siRNA）技术，可以特异性地靶向RAGE的mRNA，从而降低其表达水平。这种技术已在糖尿病性伤口和病理瘢痕的动物模型中显示出显著的治疗效果。为了提高siRNA的递送效率并减少病毒载体带来的基因整合风险，研究人员开发了多种非病毒载体，如脱氧胆酸修饰的聚乙烯亚胺、生物可还原的聚乙烯亚胺和细胞外囊泡（EVs）。此外，四链DNA纳米结构（tFNA）作为一种创新的siRNA载体，具有良好的细胞膜穿透性和生物安全性，已被用于RAGE基因治疗的研究中。

除了直接抑制RAGE，另一种有效的策略是通过清除其配体AGEs来阻断信号通路的激活。例如，氨基胍是一种经典的AGE清除剂，能够通过中和羰基化合物减少AGEs的生成。在组织工程模型中，氨基胍已被证明可以逆转AGEs引起的非愈合性伤口。此外，Alagebrium（ALT-711）作为一种AGE交联分解剂，能够通过系统或局部治疗改善糖尿病性伤口的愈合能力。近年来，一些新型生物活性材料被设计用于结合和清除AGEs，如由L-苯丙氨酸和阳离子六肽共组装的螺旋纳米纤维凝胶，能够通过立体选择性相互作用有效减少AGEs的积累。

除了上述方法，还有一些其他策略可用于抑制AGEs-RAGE轴的活性。例如，通过药物调节来抑制炎症和氧化应激反应，如多酚类化合物、甾体皂苷、苦瓜提取物和甘草酸等，这些物质能够通过其抗炎和抗氧化特性减少RAGE信号通路的激活。此外，经典的抗糖尿病药物如罗格列酮（rosiglitazone）和二甲双胍（metformin）也被发现能够通过抑制RAGE介导的炎症反应，促进糖尿病性伤口的愈合。这些药物不仅在糖尿病管理中具有重要作用，还可能成为糖尿病性伤口治疗的潜在辅助手段。

生活方式的调整也是降低AGEs水平和改善糖尿病性伤口愈合的重要途径。饮食习惯对AGEs的积累具有显著影响，高热量、高糖分和高温烹饪的食物（如油炸、烧烤和烘烤食品）是AGEs的主要来源。相比之下，富含水果、蔬菜和全谷物的饮食，以及采用蒸煮、炖煮等温和烹饪方式的食物，AGEs的含量较低。此外，规律的体育锻炼、戒烟和适度饮酒也被认为是减少体内AGEs积累的有效措施。这些生活方式的改变可以作为糖尿病性伤口治疗的辅助手段，与现有的药物和生物技术相结合，以提高治疗效果。

综上所述，AGEs-RAGE轴在糖尿病性伤口的形成和进展中起着至关重要的作用。通过多种干预策略，如药物治疗、基因调控、生物材料的应用以及生活方式的调整，可以有效抑制这一信号通路的异常激活，从而促进伤口的修复。然而，从实验室研究到临床应用的转化仍面临诸多挑战，包括治疗的安全性、有效性和成本问题。因此，未来的研究应更加注重开发高效、安全且经济的治疗方法，如创新的药物递送系统和多模式联合治疗方案。同时，随着人工智能技术的快速发展，其在药物发现和治疗策略优化中的应用将为糖尿病性伤口的治疗带来新的机遇。通过跨学科合作和公共卫生政策的推动，有望将这些研究成果转化为实际的临床应用，从而改善糖尿病性伤口患者的生活质量。