综述：2014–2024年间间充质干细胞来源的细胞外囊泡临床试验趋势：疗效是否在狭窄的剂量范围内达到最佳？

《Frontiers in Medicine》：Trends in mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles clinical trials 2014–2024: is efficacy optimal in a narrow dose range?

　　系统回顾2014-2024年全球MSC-EVs相关临床试验，分析给药途径、剂量范围及疗效。结果显示吸入法（如肺疾病）有效剂量显著低于静脉注射，但缺乏标准化报告。提出需建立统一剂量框架和标准化流程以促进转化。

　　MSC衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）和外泌体（Exos）作为无细胞疗法的潜力正在迅速上升。这些生物分子具有免疫调节和组织修复能力，因此在多种疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。然而，尽管MSC的分离、扩增和治疗应用已经建立标准化流程，MSC-EVs和Exos的提取与纯化仍然缺乏统一的规范。这种不一致性不仅影响了研究的可比性，也限制了它们在临床转化中的应用效率。本文通过系统回顾和分析2014年至2024年间注册的MSC-EVs和Exos相关临床试验，探讨了剂量-效应关系及给药途径，旨在为未来的临床研究和治疗策略提供参考。

在临床试验中，MSC-EVs和Exos的给药方式主要包括静脉注射、雾化吸入以及局部给药。数据显示，静脉注射和雾化吸入是主要的给药途径，尤其在针对呼吸系统疾病的研究中更为常见。值得注意的是，雾化吸入疗法在达到治疗效果所需的剂量上远低于静脉注射，这表明不同的给药方式对有效剂量的范围有着显著影响。这种剂量-效应关系的不一致不仅反映了研究中对剂量单位的不统一，也突显了在不同疾病背景下，对MSC-EVs和Exos剂量选择的复杂性。

在研究过程中，数据来源于三个主要的临床试验注册平台，包括Cochrane Register of Studies、ClinicalTrials.gov以及中国临床试验注册平台。通过关键词搜索和数据筛选，共获取了187项临床试验，并在排除重复和不符合标准的试验后，最终纳入66项进行分析。这些临床试验涉及多个国家和地区，其中中国在相关研究数量上占据首位，伊朗和美国紧随其后，分别有12项研究。这表明中国在MSC-EVs和Exos研究方面具有较高的活跃度和投入。

从疾病分布来看，肺部疾病是当前MSC-EVs和Exos研究的重点领域，共涉及26项临床试验。此外，皮肤、眼睛、肛肠、骨骼和关节疾病也得到了广泛研究。这些研究不仅关注疾病的治疗效果，还强调了不同给药方式对疗效的影响。例如，雾化吸入疗法在肺部疾病中的应用显示出较低的剂量需求，这可能是由于其直接作用于病变部位，从而提高了治疗效率并减少了全身暴露的风险。

MSC-EVs和Exos的来源也呈现出多样性，包括骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘、威氏囊、多能干细胞以及肿瘤间质等。其中，脐带来源的MSC-EVs和Exos研究数量最多，其次是骨髓和脂肪组织。这种来源差异不仅影响了EVs的生物学特性，还可能对治疗效果产生重要影响。因此，明确不同来源的MSC-EVs和Exos在疾病治疗中的具体作用，对于制定个性化的治疗方案至关重要。

在剂量-效应分析中，发现不同给药方式下的有效剂量存在较大差异。例如，一项关于健康受试者的研究显示，单次吸入2～16×10^8个MSC-EVs颗粒在短期内是安全的，没有不良反应。另一项针对严重新冠相关肺炎患者的试验中，连续5天吸入2×10^8个MSC-Exos颗粒，所有患者均未出现预设的不良事件或临床不稳定。此外，CT评估显示肺部病变有所减轻。而在另一项研究中，使用0.5～2×10^10个MSC-Exos颗粒，每天两次，连续10天治疗新冠相关肺炎患者，显著改善了炎症指标如C反应蛋白水平。这些研究结果表明，MSC-EVs和Exos在不同剂量和给药方式下可能产生不同的治疗效果。

尽管MSC-EVs和Exos在多种疾病中展现出治疗潜力，但目前仍面临诸多挑战。首先，缺乏统一的剂量单位和标准化的给药方案，使得不同研究之间的结果难以直接比较。其次，MSC-EVs和Exos的生物学功能和特性在不同来源之间存在显著差异，这进一步增加了研究的复杂性。此外，由于EVs的快速清除，其在体内的长期疗效可能受到限制。最后，许多临床试验未明确说明MSC的来源或提取过程，导致数据不透明，影响了研究的可重复性和科学性。

为了克服这些障碍，需要建立更加规范的剂量计算和报告标准，同时推动全球范围内的合作与数据共享。标准化的制造、表征和剂量单位不仅有助于提高研究的可比性，还能加快监管审批进程，为临床应用提供更明确的指导。此外，对MSC-EVs和Exos的生物机制进行更深入的研究，将有助于开发更精准和有效的治疗策略。在未来的临床研究中，应注重剂量-效应关系的系统分析，确保在不同疾病和给药方式下，能够找到最优化的剂量范围，从而提高治疗的安全性和有效性。

同时，随着对MSC-EVs和Exos研究的深入，其在临床转化中的应用也逐渐受到重视。特别是在新冠疫情期间，这些疗法被广泛用于探索新的治疗手段，这不仅反映了其在应对突发公共卫生事件中的重要性，也展示了科研机构和临床团队在快速响应中的能力。然而，商业化进程中的挑战，如生产扩增、产品质量控制、成本效益以及公平可及性，仍然是需要解决的关键问题。

综上所述，MSC-EVs和Exos作为新型治疗手段，其临床应用前景广阔。然而，目前的研究仍存在诸多不足，包括剂量单位不统一、给药方式差异大、来源多样性以及缺乏标准化的制造和评估流程。未来的研究应致力于解决这些问题，推动MSC-EVs和Exos从实验工具向证据支持的治疗方案转化，从而为患者提供更安全、有效的治疗选择。