综述：胆汁酸代谢紊乱驱动非酒精性脂肪性肝病中的脂质过氧化与铁死亡：中医药的治疗潜力

　　本综述系统探讨了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中胆汁酸（BAs）代谢紊乱如何通过脂质过氧化驱动铁死亡（ferroptosis）这一前沿机制，并深入阐述了中医药（TCM）通过多成分、多靶点调控BAs代谢、改善氧化应激及抑制细胞死亡的多重优势，为NAFLD的创新治疗策略提供了重要理论依据和转化视角。

　　

引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与肥胖、2型糖尿病（T2DM）等代谢紊乱密切相关的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂质异常蓄积。近年来，胆汁酸（BAs）作为脂质和葡萄糖稳态的关键调节因子，其代谢紊乱被认为不仅加剧代谢失衡，还通过脂质过氧化促进铁死亡，从而参与NAFLD的病理进程。本综述系统性地链接了BAs调控、铁死亡以及中医药干预，突出了中医药在预防和治疗NAFLD中的多成分、多靶点优势。

NAFLD中的糖脂代谢紊乱

NAFLD已成为全球慢性肝病的主要原因，全球成人患病率高达29.9%–34.9%，其中男性患病率（39.7%）显著高于女性（25.6%）。胰岛素抵抗是NAFLD发病的核心环节，它促进肝脏脂肪生成、减少脂肪酸氧化，并导致游离脂肪酸（FFAs）增加，进而促进肝脏脂质沉积。关键转录因子如固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和肝X受体α（LXRα）在胰岛素介导的脂肪合成中扮演重要角色。

胆汁酸的生物学功能

合成与分泌

胆汁酸主要包括初级胆汁酸（如胆酸CA和鹅脱氧胆酸CDCA）和次级胆汁酸（如石胆酸LCA和脱氧胆酸DCA）。初级BAs在肝脏中由胆固醇经经典途径（限速酶CYP7A1）和替代途径（CYP27A1、CYP7B1）合成。95%的BAs在回肠被重吸收并回收至肝脏，其余5%进入结肠被肠道菌群代谢后随粪便排出。BAs通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）调控脂质和葡萄糖代谢以及胰岛素敏感性。

胆汁酸与NAFLD

肝脏-肠道轴是肝脏与肠道之间的双向通讯系统，BAs作为关键信号分子，通过调节胆汁分泌、脂质代谢和糖代谢在NAFLD中发挥重要作用。研究表明，NAFLD患者中甘氨胆酸、牛磺胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸水平显著升高，而BAs的积累与肝脂肪变性、肝细胞气球样变和肝纤维化密切相关。FXR在介导宿主与肠道菌群之间的通讯中扮演关键角色，其激活可抑制SREBP-1c，减少肝脏脂肪合成。

脂质过氧化与铁死亡

二者关系

脂质过氧化是生物系统中氧化自由基损伤的最主要类型，其过程包括引发、传播和终止三个阶段。多不饱和脂肪酸（PUFAs）是脂质过氧化的主要底物，其丰度决定了细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡是一种铁依赖性的、受调节的细胞死亡形式，其特征是细胞内谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低以及脂质过氧化物（LOOH）积累。铁离子通过Fenton反应催化脂质过氧化链式反应，产生大量活性氧（ROS），从而驱动铁死亡。

铁死亡对NAFLD的影响

铁超载和脂质过氧化是铁死亡的主要特征，其在NAFLD的发病机制中起着重要作用。铁死亡诱导剂RSL3可降低GPX4表达，加剧肝脏脂肪变性和炎症，而铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）则能显著减轻肝脏脂质积累、炎症和纤维化。临床研究报道，NAFLD和NASH患者中存在肝脏铁超载，且与疾病严重程度和进展相关。血清铁蛋白水平有助于识别有NASH和晚期纤维化风险的NAFLD患者。

胆汁酸介导的脂质过氧化与铁死亡

胆汁酸与脂质过氧化

疏水性胆汁酸（如CA、DCA）与脂质过氧化和肝细胞损伤密切相关。它们通过增强线粒体氧化磷酸化、激活NADPH氧化酶等机制刺激ROS产生，诱导线粒体通透性转换（MPT）和细胞色素c释放，从而促进凋亡。相反，亲水性胆汁酸如熊脱氧胆酸（UDCA）可通过减少ROS产生、稳定线粒体膜电位等机制保护肝细胞。

胆汁酸与铁死亡

胆汁酸代谢在铁死亡的调控中扮演双重角色。一方面，DCA可通过上调缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）和二价金属转运蛋白-1（DMT1）表达导致亚铁离子积累，增强脂质过氧化并促进铁死亡；UDCA可通过结合胱氨酸转运体SLC7A11抑制胱氨酸摄取，损害GSH的合成，导致ROS积累和线粒体氧化损伤。另一方面，BAs可通过激活FXR受体上调GPX4、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）和长链脂酰辅酶A合成酶3（ACSL3）等铁死亡守卫分子，显著减少脂质过氧化，从而抑制铁死亡。

中医药干预策略

TCM对NAFLD中胆汁酸的调控

多种中药活性成分及复方可通过调节BAs代谢改善NAFLD。例如，赶黄草可诱导CDCA合成的替代途径，激活FXR，促进BAs排泄；异槲皮素可激活替代BAs合成途径并抑制肠道FXR-FGF15信号；荷叶碱可调节结合型BAs和非12OH BAs水平，下调FXR、FGF15、FGFR4和ASBT蛋白表达；薯蓣皂苷可通过肝脏FXR-SHP和肠道FXR-FGF15通路调节BAs代谢；三叶片可增强肝脏和粪便中牛磺酸结合型胆汁酸水平，上调BAs合成相关酶表达；百里香多酚提取物可降低血清总BAs水平，增加粪便BAs水平，增强乳杆菌属相对丰度；苓桂术甘汤可影响BAs生物合成和PPAR信号通路，调节肠道菌群组成；金丝桃苷可增加肝脏FXR和LXRα表达，促进脂肪酸氧化并增强BAs从肝脏流出；表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可减少BAs重吸收，降低肠道BAs水平和脂质吸收。

TCM对脂质过氧化和铁死亡的调控

槲皮素可增加GPX4水平和GSH/GSSG比值，抑制ROS、脂质过氧化物和铁超载；EGCG可通过螯合铁离子防止GSH耗竭、GPX4失活和脂质过氧化；脱氢枞酸可促进GSH和GPX4表达，减少ROS积累和肝脏脂质过氧化；薯蓣皂苷可通过调节ACSL4/LPCAT3/ALOX15通路减轻铁死亡和ROS积累；柴胡疏肝散可通过抑制TNFα/TNFR1信号通路改善肝脏炎症，并通过抑制AMPK-mTOR通路恢复自噬和铁死亡标志物；银杏内酯B可通过激活Nrf2改善氧化损伤和脂质过氧化；槲皮素-3-O-芸香糖苷（芦丁）可降低肝脏铁蛋白表达和血清转铁蛋白饱和度；熊果苷可通过抑制肥胖相关蛋白（FTO）增加SLC7A11的m6A甲基化水平，促进其表达，从而抑制铁死亡。

TCM靶向胆汁酸代谢的临床证据

临床数据显示，姜黄素可调节NAFLD中的BAs代谢，改善肝脏和代谢指标。一项为期24周的随机对照试验发现，姜黄素可减少肝脏脂肪并重塑BAs信号；补充姜黄素和胡椒碱可显著改善肝功能、降低胆固醇水平并增加总铁结合力；木通果联合熊脱氧胆酸可显著缓解NAFLD患者的临床症状，改善ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇等血清生化参数；小檗碱熊脱氧胆酸盐可显著减少肝脏脂肪、改善肝酶和血脂谱、促进体重减轻并增强血糖控制。

未来研究方向

当前研究主要集中在BAs通过生成ROS诱导脂质过氧化方面，而BAs如何精确调控GSH/GPX4通路从而影响铁死亡的具体机制仍不明确。未来研究应着重阐明BAs是否通过调节GSH/GPX4通路影响NAFLD中的铁死亡，以及铁死亡机制如何影响疾病进展和预后。

结论

胆汁酸代谢在NAFLD的发生和发展中起着关键作用，它调节肝脏脂肪生成、参与脂质氧化，并与肝脂肪变性、肝细胞气球样变和肝纤维化密切相关。BAs通过调节ROS影响脂质过氧化，并通过GSH/GSSG系统和ROS与铁死亡相联系。通过调节BAs代谢，中医药可改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，为NAFLD提供了有前景的治疗策略，凸显了中医药在治疗代谢性疾病中的潜力。这些发现突出了BAs代谢、脂质过氧化和铁死亡之间的相互作用，为NAFLD的病理生理学提供了新见解，并为临床治疗确定了潜在靶点。