基于多计算策略从中西非天然产物库ConMedNP中发现新型恶性疟原虫PfDHFR-TS抑制剂

　　面对恶性疟原虫耐药性挑战，研究人员通过分子对接、RaMQSAR模型及ADMET评估，从ConMedNP库中筛选出先导化合物CA0001，其结合能达-13.0 kcal/mol且安全性优于同类化合物，为抗疟药物研发提供新方向。

　　

耐药性恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的蔓延亟需新型抗疟疗法。本研究依托涵盖3119种中西非药用植物天然化合物的ConMedNP数据库，靶向疟原虫生存关键酶——二氢叶酸还原酶-胸苷酸合成酶(PfDHFR-TS)。通过对2754种化合物进行分子对接，发现平均结合能为-8.8032 kcal/mol（标准差1.4 kcal/mol，中位数-8.9 kcal/mol），75%的化合物结合能优于参照药物蒿甲醚(-8.0 kcal/mol)。基于随机森林算法构建的RaMQSAR模型在测试集中达到R²=0.8321（均方根误差0.5294 kcal/mol），交叉验证显示优异稳定性（平均R²=0.8461）。对19种已知抗疟药的验证预测结合能介于-7.0至-10.5 kcal/mol，与对接结果高度一致。顶级化合物RDC0118(-13.5 kcal/mol)、RDC0119(-13.4 kcal/mol)和CA0001(-13.0 kcal/mol)均显著优于蒿甲醚。ADMET特性分析表明CA0001与蒿甲醚具有更优安全性（无肝毒性、低环境风险），而RDC0118/0119存在潜在致突变性和肝毒性风险。分子动力学模拟证实CA0001呈现结构紧缩特性与瞬时氢键（0-3个），密度泛函理论(DFT)分析揭示其作为软亲电子的反应活性与蒿甲醚的高反应性形成对比。这种整合分子对接、定量构效关系(QSAR)、量子化学计算(DFT)和分子动力学(MD)的多维计算策略，最终将CA0001确立为与蒿甲醚并列的潜在PfDHFR-TS抑制剂，为后续实验验证提供理论指导。