高原适应与妊娠低氧协同塑造啮齿动物胎盘血管发育：对胎儿生长保护的机制启示

　　本刊推荐：本研究通过北美鹿鼠模型，揭示高原适应种群通过扩大胎盘母体血液空间（增加交换面积）和优化胎儿血管形态（提升单位面积交换效率），显著缓解妊娠低氧（12.3% O2）导致的胎儿生长受限（FGR）。该发现为跨物种（包括人类）胎盘适应性进化提供了关键证据，对研究高原妊娠并发症（如子痫前期）的生理机制具有重要启示。

　　

Abstract

妊娠低氧（gestational hypoxia）可导致包括人类在内的哺乳动物胎儿生长受限和出生体重下降。高原缺氧环境的进化适应能减轻这些负面影响，识别这些保护机制有助于理解环境因素如何与妊娠生理相互作用影响健康结局。胎盘作为介导母胎交换的关键器官，其发育受妊娠低氧调控，但高原适应如何与这种发育可塑性相互作用以影响胎盘交换能力尚不明确。本研究以北美鹿鼠（Peromyscus maniculatus）为模型，验证了以下假设：胎盘交换面的低氧依赖性重塑对胎儿生长具有保护作用，因此在高原适应个体中会更为显著。

Introduction

高原居住与妊娠不良结局风险增加相关，人类表现为子痫前期和早产等并发症，导致出生体重下降。其他哺乳动物在高原妊娠时也出现出生体重降低达30%和繁殖失败率上升。然而，并非所有种群对高原低氧的负面影响同等敏感。遗传适应高原的人群（如藏人和安第斯人）显示胎儿生长受低氧的影响显著减弱。北美鹿鼠的高原居住种群也能在妊娠低氧时保护胎儿生长。胎盘是胎儿生长潜力的主要决定因素，因其负责气体（O₂和CO₂）、营养和废物在孕体与胎儿间的交换。交换能力通过胎盘内特殊结构实现，这些结构使母体和胎儿血液紧密接触。尽管交换面的具体发育和结构在哺乳动物间存在差异，但交换区域表面积的减少可通过限制交换能力而制约胎儿生长。环境低氧（无论是在高原还是实验室）反复显示可改变胎盘的大小和宏观组成，但交换面本身如何响应慢性妊娠低氧以及高原适应对这些过程的影响却鲜有描述。

Methods

所有动物实验均获蒙大拿大学机构动物护理和使用委员会批准（AUP 051-19）。高原鹿鼠种群源自落基山脉，相对于低地种群为衍生种群。低地 ancestry 鹿鼠（BW品系）源自密歇根州安阿伯（256米海拔），购自Peromyscus种质中心。高地 ancestry 鹿鼠源自科罗拉多州Mount Blue Sky summit（4300米海拔），在蒙大拿州密苏拉建立封闭种群。妊娠母鼠在怀孕第1天随机分配至低氧（12.3% O₂，相当于4300米海拔）或常氧（18.3% O₂）环境。在妊娠中期（Theiler Stage 24，鹿鼠妊娠18.5-19.5天）通过深度麻醉后断头处死母鼠，采集全植入位点。样本经异戊烷冷冻后存于-80°C。采用抗laminin和pan-cytokeratin抗体进行免疫组化染色，使用Olympus APX100荧光显微镜成像。使用FIJI和IMOD进行形态计量分析，包括迷路区面积、血管 trunks 面积与周长、以及微血管组成。统计采用R 4.0.5的线性混合模型（lme4包），纳入植入位点和观察者作为随机效应。

Results

迷路区大小：高地 ancestry 和妊娠低氧均增加迷路区的绝对面积，但迷路区占整个胎盘的比例无组间差异，表明迷路区的扩大与胎盘整体生长成比例。

胎儿血管 trunks： ancestry 或妊娠低氧对迷路区内这些高阶胎儿血液空间的比例或大小无显著影响，但高地 ancestry 个体在这些大血管中表现出更大的单位面积周长。

迷路区组成：高地 ancestry 个体迷路区中母体血液空间比例更大，妊娠低氧也增加母体血液空间比例。相反，高地 ancestry 与胎儿血液空间比例减少相关，而组织比例在低氧暴露下减少约5%。

微血管空间：妊娠低氧使母体血液空间面积增大， ancestry 无影响。胎儿血液空间面积在低氧下增加，但高地 ancestry 个体通常更小。高地 ancestry 胎盘的胎儿血液空间单位面积周长更大，表明形状改变可能提高交换效率。

Discussion

结果部分支持初始假设：环境低氧和高原 ancestry 均导致胎盘内血液空间和总周长（表面积的代理）增加，但 ancestry 依赖的差异由胎盘发育的组成性差异解释，而非 ancestry 特异性对妊娠低氧的敏感性。此外，高地 ancestry 与胎儿血液空间形状改变相关，可能进一步增强交换效率。迷路区扩大可能允许更大的总交换能力，从而保护胎儿生长潜力。母体血液空间在低氧下的扩张在鹿鼠和人类胎盘均可见，表明跨胎盘哺乳动物的共同响应。胎儿血管模式在鹿鼠和人类之间的相似性表明尽管胎盘结构不同（绒毛状与迷路状），但可能存在趋同进化。这些微血管发育的保守性可能源于滋养层细胞和胎儿内皮细胞的共同生物学。研究局限性包括组织学技术不能直接测量功能变化，未来需通过微血流动力学测量和代谢追踪实验量化交换能力。尽管如此，详细组织学方法为理解跨哺乳动物胎盘发生的机制提供了重要信息。