TREM2 H157Y变异通过加剧神经退行性病变与免疫失调促进阿尔茨海默病进展

　　本研究发现TREM2 H157Y变异在中国人群中显著增加AD患病风险（OR=9.13），该变异通过增强蛋白裂解导致膜TREM2减少和可溶性TREM2增加。携带者表现为更严重的神经退行性病变（血浆NfL升高）、AD病理（pTau217上升）和免疫血管过程改变，且在APOE ε4背景下疾病进展加速。研究首次揭示认知正常携带者已出现神经退行性和炎症相关血液蛋白变化，为TREM2靶向治疗提供新视角。

　　

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背景

TREM2（髓样细胞触发受体2）在阿尔茨海默病（AD）发病机制中起关键作用，其多种变异体（包括R47H、R62H、D87N和H157Y）均与AD风险增加相关。与位于配体结合结构域的其他变异不同，H157Y变异独特地位于蛋白水解切割位点，可增强TREM2蛋白脱落，导致膜表面TREM2减少和可溶性TREM2（sTREM2）水平升高。该变异在中国人群中具有较高 prevalence，但其对AD病理的影响尚未明确。

方法

研究采用多维度整合分析策略，建立遗传变异队列（GV cohort）包含6个携带TREM2 H157Y变异的家系（15名变异携带者和7名非携带者）。通过三个研究队列开展深入分析：Study Cohort_1匹配年龄、性别和APOE基因型，分析神经影像和血浆AD生物标志物；Study Cohort_2使用NULISAseq CNS疾病 panel检测127种神经退行性疾病相关蛋白；Study Cohort_3采用Olink Target系列 panel检测1160种疾病相关蛋白。所有参与者均接受临床评估、香港版蒙特利尔认知评估（HK-MoCA）和血液采集，通过Aβ-PET或已验证的血浆生物标志物确认淀粉样蛋白状态。

结果

3.1 TREM2 H157Y变异与AD风险增加相关

在中国香港人群中，TREM2 H157Y变异携带者的AD患病风险显著增高（OR=9.13，95% CI=1.06-78.4，p=0.044）。总体人群和AD患者中的次要等位基因频率分别为0.220%和0.455%，其风险程度与携带单个APOE ε4等位基因相当。

3.2 APOE ε4背景下的H157Y携带者呈现更快临床进展

家系分析显示，所有携带H157Y变异的AD患者均同时携带APOE ε4等位基因，而非ε4携带者仅进展至轻度认知障碍（MCI）阶段。携带双重变异（H157Y和APOE ε4）的患者从MCI进展至中度AD的速度加快，但在中度至重度痴呆阶段持续时间延长。相比之下，携带H157Y变异但APOE ε3纯合个体的疾病进展速率与普通人群相似。

3.3 AD患者H157Y携带者表现出更严重的疾病相关内表型

在AD患者中，变异携带者的MoCA评分显著低于非携带者（p=0.005），表明认知功能更差。MRI分析显示，变异与疾病分期对总灰质体积（F_[1,30]=12.2，p=0.001）和皮质体积（F_[1,30]=11.8，p=0.002）存在显著交互作用。Bonferroni校正后的事后比较表明，AD携带者的总灰质体积和皮质体积显著小于非携带者（调整后p=0.011和0.030）。

血浆生物标志物分析显示，AD携带者的pTau217水平显著高于非携带者（p=0.046），表明AD脑病理更严重。同时，AD携带者的神经丝轻链（NfL）水平显著升高（p<0.001），MCI携带者也呈现升高趋势（p=0.066）。横断面分析显示，携带者的血浆NfL水平随年龄增长的速度显著快于非携带者（斜率±标准误：1.70±0.588 vs 0.863±0.122，p=0.001）。

3.4 H157Y变异与神经退行性和炎症生物标志物相关

使用NULISAseq panel的分析发现，AD携带者中8种血液蛋白显著上调，其中CHI3L1、SMOC1、NfL和神经丝重链（NfH）经FDR校正后仍保持显著。这些蛋白与神经退行性变（NfL、NfH、SMOC1）和AD病理（pTau231）相关。同时，炎症相关标志物（CHI3L1、CCL13、IL33和IL17A）也显著升高，但与其他神经系统疾病（如突触核蛋白病）相关的蛋白未发生改变。

值得注意的是，认知正常（CN）且无淀粉样蛋白病理的携带者也显示NfH、SNAP25和CALB2等神经退行性相关蛋白升高，以及CHIT1、SFTPD和IFNG等炎症相关蛋白改变，表明即使在缺乏淀粉样蛋白病理的情况下，TREM2变异仍对神经健康和炎症调节产生显著影响。

3.5 H157Y携带者显示免疫和血管过程相关的血液蛋白组改变

Olink蛋白组学分析发现，AD携带者中有150种蛋白与H157Y变异显著相关，其中20种经FDR校正后仍保持显著。最下调的蛋白LRP1与Aβ结合并参与淀粉样蛋白清除。基因本体（GO）富集分析显示，变异与细胞功能（迁移、粘附、增殖）、免疫系统过程和血管发育改变相关。蛋白-蛋白相互作用（PPI）分析发现免疫系统过程相关蛋白上调，特别是淋巴细胞活化调节（GAL、BANK1、YES1、LAT、FGR、SRC）和VEGF受体活性（ANGPT2、KDR、PDGFC）。

认知正常携带者中，96种蛋白与变异显著相关，涉及细胞因子介导的信号通路、管状发育和细胞对脂质的反应。PPI分析显示细胞因子信号（IL33、IL4、CSF3、IL1B）下调，而T细胞活化（DPP4、PDCD1LG2、ADA、CD5）和NK细胞介导的细胞毒性（CD244、TNFSF10、TNFRSF10A、NCR1）相关蛋白上调。细胞类型特异性富集分析（CSEA）显示，变异相关差异表达蛋白在外周免疫细胞（特别是巨噬细胞）中显著富集。

讨论

本研究深入揭示了TREM2 H157Y变异对AD临床进展、疾病内表型和生物学过程的显著影响。研究发现该变异在APOE ε4背景下导致更快的临床进展，其机制可能涉及APOE与TREM2的相互作用，二者均为调节小胶质细胞对淀粉样蛋白反应的关键分子。

特别值得注意的是，变异携带者表现出更严重的神经退行性病变，这在不同研究队列和检测平台中均通过血浆NfL水平升高得到一致验证。与其它TREM2变异（如R47H和T96K）不同，H157Y变异与神经退行性标志物的关联尤为突出，表明其独特的作用机制。

研究发现认知正常携带者已出现神经退行性和炎症相关血液蛋白改变，表明TREM2在淀粉样蛋白非依赖的神经健康维持中发挥重要作用。这解释了为何TREM2变异与多种神经退行性疾病相关。

免疫和血管过程的改变是H157Y变异的另一个显著特征。AD携带者显示外周免疫细胞（树突状细胞和T细胞）富集的血液蛋白改变，涉及白细胞活化和细胞迁移上调，以及血管形态发生和细胞粘附下调。认知正常携带者也显示巨噬细胞富集的蛋白改变，涉及炎症、T细胞活化和NK细胞介导的细胞毒性。这些发现表明TREM2 H157Y变异通过调节巨噬细胞功能及其与各种外周免疫细胞的相互作用，在AD发病机制中发挥重要作用。

研究还发现内皮细胞功能改变，包括PTN和所有可溶性VEGF受体亚型（KDR、FLT4、FLT1）上调，这些分子参与血管生成和淋巴管生成的调节。其中FLT1和C1QA也在非变异携带的MCI或AD患者中发生改变，表明这些免疫和内皮功能改变在疾病 pathogenesis 中具有重要 implications。

本研究为理解TREM2在AD中的作用提供了重要见解，并为基于患者来源iPSC的脑细胞模型研究奠定了基础。研究结果具有重要临床意义，提示携带者可能从早期疾病修饰干预中受益。同时，研究证明了血液蛋白组学分析在探索遗传变异对疾病结果和发病机制中生物学过程影响方面的实用性。