综述：关于人类致畸物及其对发育中大脑影响的综述：来自Conception项目的贡献

《Birth Defects Research》：A Scoping Review of Human Teratogens and Their Impact on the Developing Brain: A Contribution From the ConcePTION Project

　　孕期致畸药物对胎儿神经发育的影响及研究现状分析。通过系统检索和专家共识，确认24种已知物理致畸药物，发现仅54%有神经发育实证研究，平均滞后33年。研究显示，77%的药物存在神经发育异常，包括认知、运动、行为障碍及自闭症等。方法学显示抗癫痫药物研究质量较高，但多数研究存在样本量小、回顾性设计、缺乏盲法评估等问题。建议建立标准化孕期药效监测体系，加强前瞻性研究和多中心合作。

　　在人类妊娠期间，某些药物的使用已被证实会对胎儿发育产生影响。这种影响不仅限于可见的生理异常，还可能涉及更为复杂的神经发育问题。虽然近年来对药物在孕期使用与儿童神经发育障碍之间的关系有了更多的关注，但整体来看，药物在神经发育方面的潜在风险仍被忽视。这一现象尤其体现在对药物进行神经发育影响评估的延迟和方法论上的不足。本综述旨在系统性地识别和提取已知具有物理致畸作用的药物的神经发育数据，并评估相关研究的关键特征。

本研究回顾了254篇文献，涵盖了207个独特的队列，其中81个是基于实证的队列研究，126个是病例系列。令人担忧的是，仅有13种药物（占24种药物中的54%）进行了神经发育影响的实证研究。这意味着，对于许多已知具有致畸风险的药物，其在神经发育方面的研究仍处于初级阶段。此外，平均而言，从药物被批准使用到首次进行神经发育影响的实证研究，间隔时间达到了33年（范围：11-64年）。这一延迟表明，当前的药物警戒系统在识别和减轻神经发育风险方面效率低下，尤其是对于那些已知具有结构致畸风险的药物。

在神经发育影响的评估中，发现这些药物在神经发育方面的改变率高达77%。这一结果说明，即使某些药物在结构上已知具有致畸风险，其在神经发育方面的负面影响同样值得关注。例如，酒精这一长期已知的人类致畸因子，不仅会导致胎儿的结构异常，还可能对大脑发育产生广泛影响，包括早期发育迟缓和后来的神经心理问题。类似地，某些抗癫痫药物（如丙戊酸钠）已被证实会引发显著的智力缺陷和社会行为障碍。然而，尽管这些药物的神经发育影响已被广泛研究，但其对神经发育的改变仍未得到充分重视。

在本研究中，识别出的神经发育结果包括智力功能、婴儿全球发育、语言发展、行为问题、精细或粗大运动技能等多个方面。其中，智力功能的改变率最高，占47%；婴儿全球发育的改变率也达到了44%。此外，记忆、注意力、执行功能等认知能力也受到了影响，改变率分别为64%、88%和60%。社会和情绪困难的改变率也较高，分别达到67%和75%。临床诊断如注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）也显示了更高的发生率。

值得注意的是，这些研究中，86.6%的队列研究包含至少一个比较组，57.8%的队列研究控制或调整了至少一个协变量，29.8%的研究采用了盲态评估。68.1%的研究为前瞻性研究，83.4%采用了主要数据收集方法。这表明，尽管研究方法在某些方面有所改进，但整体来看，仍存在方法论上的不足。例如，仅有22%的研究探讨了剂量对神经发育的影响，而9%的研究探讨了孕期时间对神经发育的影响。这说明，在神经发育研究中，剂量和时间因素的考量仍然不足。

对于非抗癫痫药物，情况更为严峻。仅有13%的队列研究对这些药物进行了神经发育影响的评估，而其中仅有5%的研究采用了盲态评估。这意味着，非抗癫痫药物的神经发育影响研究在方法论上仍然不够完善。此外，对于非抗癫痫药物，仅有少数研究探讨了剂量和时间因素，这可能限制了对这些药物神经发育影响的全面理解。

综述还发现，药物的神经发育影响研究主要集中在高收入国家。美国和英国是进行这些研究的主要国家，分别有20篇和17篇相关文献。这表明，在低收入和中等收入国家，关于药物在孕期使用对神经发育影响的研究仍然不足。这种研究的不均衡可能影响对全球范围内药物安全性评估的全面性，尤其是在资源有限的地区。

研究还发现，药物的神经发育影响评估存在明显的滞后性。例如，某些药物在被批准使用后，才在数十年后才开始进行神经发育影响的研究。这说明，药物在孕期使用的安全性评估往往过于迟缓，缺乏及时性。例如，丙戊酸钠的神经发育影响研究开始于其被批准使用后的数十年，而其他药物如氯丙嗪和苯巴比妥的神经发育影响研究则相对更早。

研究还发现，尽管专家工作组（EWG）提出了关于药物在孕期使用后神经发育影响评估的建议，但这些建议在实践中并未得到充分实施。例如，推荐的研究应包括核心神经发育领域（如认知、运动、行为和情绪功能）的评估，以及使用标准化评估方法和盲态评估。然而，在实际研究中，这些方法并未得到广泛应用。

此外，研究还发现，某些药物的神经发育影响评估存在局限性。例如，对于某些药物，研究仅关注于某些特定的神经发育领域，而忽略了其他重要的方面。这可能导致对药物神经发育影响的全面评估不足。

综上所述，本研究揭示了药物在孕期使用对神经发育影响评估中的诸多问题。这些问题包括研究的延迟、方法论的不足、研究的地域分布不均以及研究的全面性不足。这些问题不仅影响对药物安全性评估的准确性，还可能对孕妇和胎儿的健康产生长期影响。因此，需要加强药物在孕期使用的安全性评估，尤其是在神经发育方面。这包括建立更系统和前瞻性的研究设计，加强剂量和时间因素的评估，以及在全球范围内增加研究的覆盖面，尤其是在低收入和中等收入国家。此外，还需要改善研究的资助机制，以确保能够进行高质量的神经发育影响评估，从而为监管机构和临床决策提供更准确的信息。