综述：ALDH2在自噬和细胞死亡中的作用：分子机制及对疾病的启示

　　本综述系统阐述了乙醛脱氢酶2（ALDH2）通过调控自噬（autophagy）和多种程序性细胞死亡（如凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和NETosis）在人类疾病中的关键作用。文章深入解析了ALDH2的结构功能、分子调控网络（如AMPK/mTOR、PINK1-PRKN、cGAS-STING等通路），及其在心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等中的治疗潜力，为靶向ALDH2的疾病干预提供了新颖的理论框架。

　　

ALDH2超家族

ALDH超家族包含19种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的氧化还原酶，各成员在组织分布、底物特异性和生理功能上存在差异。ALDH2作为线粒体关键酶，是乙醇代谢中乙醛清除的核心分子，其典型亚基大小约为50 kD，包含催化结构域、辅酶结合域和寡聚化域三个保守区域。ALDH2 * 2（rs671突变）是东亚人群高发的功能缺失突变，导致酶活性显著下降（杂合子<50%，纯合子<5%），与多种疾病风险密切相关。

ALDH2结构、定位与功能

ALDH2是由517个氨基酸组成的同源四聚体，其N端17个氨基酸的靶向序列引导其定位于线粒体基质，并在加工后形成功能活性结构。该酶活性依赖于NAD⁺的结合，后者通过稳定四聚体构象增强催化效率。rs671突变（Glu504Lys）位于寡聚化域，通过破坏氢键网络影响辅酶结合和底物攻击能力。除线粒体外，ALDH2还可分布于细胞质、内质网（ER）和细胞核中，并通过非酶功能参与胆固醇代谢（如抑制HMGCR降解）和溶酶体稳态调控（通过核移位调控ATP6V0E2转录）。

ALDH2与自噬

自噬是维持细胞稳态的关键过程，ALDH2通过多途径调控自噬活动：

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  启动阶段：ALDH2通过磷酸化AMPK抑制mTOR，或通过激活Akt促进mTOR信号，双向调控自噬起始。

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  成核与延伸：ALDH2上调BECN1表达并破坏其与BCL2的结合，促进自噬体形成。

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  线粒体自噬（Mitophagy）：ALDH2通过激活cGAS-STING-TBK1通路或转录调控FUNDC1表达促进线粒体清除；同时也可抑制PINK1-PRKN介导的过度线粒体自噬，维持能量平衡。

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  融合障碍：rs671突变导致AMPK介导的ALDH2磷酸化（Thr356）及核转位，通过抑制ATP6V0E2转录破坏溶酶体功能。

ALDH2在细胞死亡中的作用

凋亡（Apoptosis）

ALDH2通过以下机制抑制凋亡：

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  调控线粒体自噬清除受损线粒体，阻断线粒体凋亡通路。

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  减少活性氧（ROS）积累，维持线粒体完整性。

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  平衡线粒体动力学（促进融合蛋白MFN2、抑制裂变蛋白DRP1）。

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  增强线粒体生物发生（通过PGC-1α通路）。

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  缓解内质网应激（抑制PERK/eIF2α/ATF4和IRE1α/XBP-1通路）。

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  抑制JNK/p53和PI3K/Akt/NF-κB等促凋亡信号。

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  促进凋亡细胞清除（稳定Rac2增强efferocytosis）。

坏死性凋亡（Necroptosis）

ALDH2通过清除4-HNE抑制RIPK1激活，并促进其泛素化降解，阻断ROS依赖的坏死性凋亡。

焦亡（Pyroptosis）

ALDH2抑制NLRP3炎症小体激活和GSDME切割，并通过阻止HDAC3线粒体转位抑制ROS-mtDNA-NLRP3轴。

铁死亡（Ferroptosis）

ALDH2通过以下途径抑制铁死亡：

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  减少ROS积累和脂质过氧化。

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  抑制转录因子SP1介导的ACSL4表达。

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  维持OTUD5与GPX4结合，阻止GPX4降解。

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  激活ERK/CREB1信号正反馈上调ALDH2和GPX4。

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  促进脂滴生成拮抗膜脂损伤。

NETosis

ALDH2通过结合CHIP促进PAD4泛素化降解，并抑制ER应激/MGST2/LTC4/NOX2通路，减少中性粒细胞胞外诱捕网释放。

ALDH2调控自噬与细胞死亡在人类疾病中的应用

心血管疾病

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  心肌缺血再灌注损伤：ALDH2激活抑制凋亡、坏死性凋亡和焦亡，并平衡自噬水平（缺血期促进、再灌注期抑制）。

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  动脉粥样硬化：巨噬细胞ALDH2通过促进efferocytosis抗炎，但rs671突变可通过AMPK磷酸化促进泡沫细胞形成。

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  心力衰竭：ALDH2缺陷导致线粒体自噬受损和凋亡加剧，Alda-1治疗可改善心功能。

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  糖尿病心肌病：ALDH2清除4-HNE并激活PRKN介导的线粒体自噬，抑制高糖引发的细胞死亡。

脑部疾病

ALDH2缺失加剧脓毒症脑损伤中的NLRP3焦亡和氧化应激，而过表达ALDH2可改善阿尔茨海默病（AD）模型中的认知功能并减少β淀粉样蛋白沉积。

呼吸系统疾病

ALDH2缺陷促进肺动脉平滑肌增殖（肺高血压）和肺纤维化，其激活则通过抑制焦亡和铁死亡减轻急性肺损伤。

消化系统疾病

在肝缺血再灌注和酒精性肝炎中，ALDH2通过增强自噬和抑制凋亡/焦亡保护肝细胞；rs671突变则加重胃溃疡中的铁死亡和焦亡。

肾脏疾病

ALDH2通过促进PGC-1α介导的线粒体生物发生和BECN1依赖的自噬，缓解急性肾损伤（AKI）中的肾小管上皮细胞凋亡和纤维化。

癌症

ALDH2功能缺失通过促进DNA损伤和凋亡富集癌症干细胞（如CD44⁺细胞），但其激活可增强T细胞浸润抑制肝癌进展。

靶向ALDH2的治疗策略

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  翻译后修饰：磷酸化（PKCε、AMPK）、乙酰化（SIRT3）、S-亚硝基化、泛素化等直接调控ALDH2活性和定位。

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  激动剂与抑制剂：Alda-1、α-硫辛酸等激动剂在多种疾病模型中显示保护作用，而双硫仑等抑制剂用于特定病理研究。

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  转录调控：NFYA、CREB1、miR-34a等分子通过启动子结合或mRNA稳定性调控ALDH2表达。

结论与展望

ALDH2通过酶和非酶功能深度参与自噬和细胞死亡的调控，其多器官保护作用使其成为治疗心血管疾病、神经退行性疾病和代谢紊乱的潜在靶点。未来需进一步探索ALDH2在不同细胞器中的功能异质性、与羧肽酶家族的协同效应，以及其作为疾病诊断标志物的临床价值。