高强度间歇运动对健康男性二甲双胍药代动力学影响的人群模型分析

　　本刊推荐：本研究通过人群药代动力学(PopPK)模型首次揭示高强度间歇运动(HIIE)可显著影响二甲双胍的药代动力学参数——当在服药后0.75小时运动时，表观分布容积(V/F)和血浆清除率(CL/F)分别降低31%和25%；4.65小时运动则使CL/F降低17%。这为解释运动与二甲双胍联用时产生的协同/拮抗效应提供了关键药动学依据，对优化糖尿病治疗方案具有重要临床意义。

　　

研究背景与目的

二甲双胍和运动是糖尿病前期及2型糖尿病(T2D)的一线治疗手段，但两者联用究竟产生协同还是拮抗作用仍存在争议。这种矛盾结果可能与运动时机有关，而药效学效应又与药代动力学(PK)特征密切相关。运动可引起血液重新分布、胃肠动力降低和肾小球滤过率下降等生理变化，进而影响药物PK参数。本研究旨在通过非房室模型分析(NCA)和群体药代动力学(PopPK)建模，探究高强度间歇运动(HIIE)对健康男性二甲双胍药代动力学的影响。

实验方法

9名健康男性完成三次24小时实验：参考会话(无运动)、会话A(服药后0.75小时运动)和会话B(服药后4.65小时运动)。每次口服1000mg二甲双胍后，在16个时间点采集静脉血样，部分会话还收集4-7小时尿液。运动方案采用改良的66分钟跑步机HIIE测试，包含11组3分钟高强度跑(达90%最大心率HRmax)和3分钟步行恢复。采用HILIC-MS/MS技术测定血浆和尿液中二甲双胍浓度，定量下限为0.002μg/mL。

关键结果

非房室分析显示，除消除半衰期(t_1/2)外，所有药代动力学参数在会话间均存在显著差异。与参考会话相比，会话A使最大血药浓度(C_max)增加66%，药时曲线下面积(AUC_(0-∞))增加32%，表观清除率(CL/F)降低24%；会话B使C_max和AUC_(0-∞)分别增加23%和19%，CL/F降低16%。会话A还显著缩短达峰时间(t_max)。4-7小时肾清除率(CL_R,4-7)在会话B较参考会话降低18%。

PopPK建模最终采用一室模型、一级吸收和线性消除结构。运动被确定为解释个体间变异(IOV)的关键协变量：会话A使V/F和CL/F分别降低31%和25%；会话B使CL/F降低17%。模型验证显示良好预测性能，bootstrap分析证实参数估计稳健性。

机制探讨

运动引起二甲双胍血药浓度升高的机制可能涉及：1)肠道通透性增加——运动通过破坏肠上皮紧密连接增强二甲双胍的细胞旁路转运；2)胃肠动力降低——延长药物在肠腔滞留时间，提高吸收程度；3)肾脏灌注减少——降低肾小球滤过率，减少药物排泄。会话A效应更显著可能与服药后0.75小时恰逢二甲双胍片剂溶出峰值(约40分钟)和肠道吸收峰( t_max≈1.2小时)相关。

临床意义与展望

本研究首次将运动作为协变量纳入二甲双胍PopPK模型，为解释运动-药物相互作用提供了量化依据。建议在服药后0.75-3小时内进行运动以增强二甲双胍生物利用度，或通过调整服药-运动间隔规避潜在拮抗作用。未来需研究更短时长运动方案的影响，并深入探索运动与二甲双胍在分子层面的互作机制（如AMPK通路调控、葡萄糖转运体表达等），为个体化给药方案的制定提供依据。