重复粪菌移植(FMT)治疗1型糖尿病胃肠病变的长期疗效与安全性评估

　　为解决1型糖尿病合并严重胃肠自主神经病变患者缺乏有效长期治疗手段的问题，研究人员开展了一项开放标签扩展研究，评估重复按需粪菌移植(FMT)的疗效与安全性。结果显示，FMT能显著降低GSRS-IBS评分（平均差异-25分），改善排便频率与性状，且安全性良好（86%参与者报告显著获益）。该研究表明重复FMT可作为该慢性疾病的新型维持疗法。

　　

糖尿病胃肠病变是1型糖尿病一种令人衰弱的并发症，由自主神经功能障碍导致肠道动力受损引发，患者常出现腹胀、恶心、便秘和腹泻等多种胃肠道症状，严重损害生活质量。目前的治疗策略主要着眼于延缓疾病进展和控制症状，而非治愈，因为神经损伤被认为是不可逆的。然而，对症管理在临床上仍面临巨大挑战，因为治疗选择有限且存在严重副作用的高风险。近年来，肠道微生物群作为胃肠道健康的关键调节者受到广泛关注，其与肠道动力、免疫功能和上皮屏障完整性密切相关。肠道微生物群的改变，即菌群失调，被认为与肠道动力障碍和炎症相关疾病的发病机制有关。这激发了人们对基于肠道微生物群疗法的浓厚兴趣，尤其是粪菌移植(FMT)。FMT在治疗复发性艰难梭菌(C. difficile)感染方面显示出持续疗效，但在其他适应症如炎症性肠病或肠易激综合征中的应用结果却相互矛盾。

先前一项名为FADIGAS的随机、安慰剂对照试验表明，FMT能够缓解1型糖尿病和严重胃肠道神经病变患者的症状，但这种益处会随着时间的推移而减弱。症状的复发表明，患有严重胃肠道神经病变的个体可能 predisposed to 一种根本性的、反复出现的微生物菌群失调，这可能与其肠道环境（包括动力和转运时间的变化）有关。因此，需要重复治疗以维持症状缓解。基于此，研究人员开展了这项开放标签扩展研究，旨在评估重复、按需FMT作为一种维持治疗在该患者群体中的长期疗效、安全性和可行性。这项研究的结果发表在《Diabetologia》杂志上。

为开展此项研究，研究人员采用了几个关键技术方法。研究纳入了完成初始FADIGAS随机对照试验的20名参与者中的17名，对他们进行了中位时间为33.2个月的长期随访。研究通过每2-3个月一次的电话随访，使用肠易激综合征胃肠道症状评定量表(GSRS-IBS)评估症状。次要指标包括排便频率、使用布里斯托大便量表(Bristol Stool Scale)评估的粪便性状、基于七点李克特量表(Likert scale)感知的治疗益处以及不良事件(AEs)。FMT主要通过口服胶囊给药，对于无法吞咽胶囊的参与者则使用结肠镜检查给药。安全性评估采用不良事件通用术语标准(CTCAE v5.0)进行系统分类和分级。统计分析使用线性混合效应模型等方法来评估重复FMT的效果。

研究结果

扩展研究参与情况：原20名参与者中的17名（85%）希望继续参与开放标签扩展研究。参与者在中位随访33.2个月期间，共接受了95次FMT治疗，中位每位参与者接受5次治疗，治疗间隔中位数为5.3个月。

临床结果：在所有17名参与者中，FMT在多次治疗中均显著减轻了胃肠道症状。如表1和图3、图4所示，最后一次FMT治疗后的平均GSRS-IBS总分从治疗前的60（95% CI 54, 66）降至35（95% CI 29, 40），平均差异为-25（95% CI -18, -33）。其各子评分，包括腹痛、腹胀、便秘、腹泻和早饱感均显示出显著改善。线性混合效应模型证实，与治疗前相比，FMT后GSRS-IBS评分具有统计学意义的显著降低（平均降低25.7分；95% CI 22.7, 28.6；p<0.0001），支持了观察到的症状缓解在不同治疗中具有一致性。

排便频率和性状：对72个治疗回合的数据分析（表2）显示，治疗后排便频率显著改善。治疗前每天排便超过7次的患者比例从19%（95% CI 10%, 28%）降至治疗后的3%（95% CI 0%, 7%）。平均每日排便次数从4.6次（95% CI 3.5, 5.7）减少到2.1次（95% CI 1.6, 2.5）（p<0.0001）。粪便性状也显著改善，正常粪便类型（布里斯托大便量表3-5型）的 prevalence 从治疗前的28%（95% CI 18%, 39%）增加到治疗后的76%（95% CI 66%, 86%），而稀水样便（6-7型）则从53%降至18%。

参与者满意度：如表3所示，在FMT后2周的随访评估中（n=72），参与者的平均满意度评分为5.8（95% CI 5.4, 6.1）。高达86%的回应落在积极范围（5-7分），其中44%选择7分（“完全真实”），25%选择6分（“大部分真实”），17%选择5分（“有些真实”）。

安全性和耐受性：研究期间共记录了98起不良事件（AEs）（表4）。大多数AE被归类为轻度（CTCAE v5.0的1级）。中度或重度AE（CTCAE v5.0的≥2级）有23起，其中14起与FMT无关，9起被认为可能与FMT有关。最常见的AE是恶心、腹泻和腹痛。AE并未随着治疗次数的增加而增加，事件在各治疗中分布均匀，表明重复FMT没有累积风险。仅有一例严重不良事件被认为可能与FMT有关，该参与者（一名肾移植受者）在FMT后9天因腹泻和呕吐住院，经补液和治疗尿路感染后康复出院，无后遗症，并继续参与研究。

讨论与结论

这项开放标签扩展研究表明，重复FMT对于缓解糖尿病胃肠病变患者的中重度胃肠道症状是安全有效的。症状随时间推移有复发趋势，这凸显了需要重复治疗以维持症状缓解。研究发现表明，FMT可能成为管理1型糖尿病患者严重胃肠道症状的一种可行的长期治疗方法。

从机制上考虑，糖尿病胃肠病变通过神经病变、平滑肌萎缩和肠-脑轴通讯改变等结构和功能变化破坏肠道动力。这些变化可能导致胃肠道转运时间延长，有利于失调的微生物组成，并加剧腹胀、腹痛、腹泻和便秘等症状。鉴于微生物失调与疾病病理之间的相互作用，通过FMT恢复多样化和功能平衡的微生物群可能有助于重建关键的微生物功能。然而，潜在神经病变的慢性性质意味着导致菌群失调的 predisposing 因素仍然存在，这解释了为何需要重复治疗来维持症状缓解。

临床疗效通过GSRS-IBS评分的一致性改善得到证实。排便频率和粪便性状的客观指标也显示出显著改善，参与者满意度评分很高。值得注意的是，在每次后续治疗之前，基线症状评分已恢复到接近进入随机研究时的水平，这表明虽然FMT能有效缓解症状，但根本的慢性状况依然存在。与之前随机试验结果的比较支持了FMT的效果超出了自然症状波动或 placebo 反应。

重复FMT的安全性是一个关键考量。大多数不良事件是轻微且可管理的，严重事件罕见且通常与FMT无明确因果关系。这表明在仔细监测下，重复FMT在该患者群体中通常是耐受良好的。

该研究具有重要的临床意义。对于患有1型糖尿病和严重胃肠道神经病变的个体来说，由于神经损伤的不可逆性，长期症状管理仍然是一个重大挑战。重复FMT可以作为一种可行的治疗选择，为这种治疗选择有限的疾病提供症状缓解。通过根据患者报告的症状复发来调整FMT给药，临床医生可以采用个性化的方法，以增强治疗益处并减少不必要的干预。

研究的局限性包括缺乏安慰剂对照组、依赖自我报告结果、未纳入微生物群数据以及相对较小的样本量。未来的研究应探索计划性的主动FMT给药、替代递送策略（如家庭每日口服胶囊）、微生物群监测以优化治疗时机、辅助疗法（如益生元或饮食干预）的作用，并努力表征“有效供体”的特征，以优化FMT协议。

总之，这项观察性扩展研究表明，重复按需FMT对于1型糖尿病和胃肠道神经病变患者是安全、可行的，并能带来显著的症状缓解。研究人员提出，FMT是治疗这种慢性且令人衰弱、缺乏替代疗法的疾病的一种有前景的治疗方法。