临床IIB/IIC期黑色素瘤复发模式与生存结局：新辅助免疫治疗患者分层新策略

《Annals of Surgical Oncology》：ASO Author Reflections: Recurrence Patterns and Survival Outcomes in Clinical Stage IIB/IIC Melanoma: Can We Stratify Patients for Consideration of Neoadjuvant Immunotherapy?

　　针对临床IIB/IIC期黑色素瘤患者缺乏新辅助免疫治疗筛选标准的问题，本研究通过回顾性分析229例患者数据，发现2年无复发生存率（RFS）为69%，其中淋巴血管侵犯（LVI）是重要风险预测因子。该研究为高风险患者分层及新辅助临床试验（如NCT03757689）提供了关键基准数据。

　　

在皮肤肿瘤领域，黑色素瘤因其高侵袭性和易转移特性备受关注。随着免疫治疗时代的到来，针对晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂的应用显著改善了患者预后。然而，对于临床分期为IIB期和IIC期（clinical stage IIB/IIC）的黑色素瘤患者——这些患者虽然尚未通过前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy）证实淋巴结转移，但根据原发肿瘤的Breslow厚度和溃疡状态判断具有较高复发风险——治疗策略的选择仍存在争议。传统上，这类患者主要接受手术切除后随访，但近年来的关键临床试验如KEYNOTE-716和CheckMate 76K已经证实了辅助免疫治疗（adjuvant immunotherapy）在这类患者中的价值。

然而，临床实践面临着一个关键挑战：当医生考虑使用新辅助免疫治疗（neoadjuvant immunotherapy）时——即在手术前给予免疫治疗，这一策略在多种肿瘤中显示出能够诱导病理学缓解并改善长期生存的潜力——决策所依赖的数据大多基于病理分期（pathologic stage），即已经完成前哨淋巴结微分期（sentinel lymph node microstaging）后的结果。而在实际临床决策点，这些详细的病理信息尚未获得。这种数据缺口使得医生难以准确识别哪些临床IIB/IIC期患者最可能从新辅助治疗中获益，也缺乏可靠的历史数据作为未来新辅助临床试验结果的比较基准。

正是为了填补这一空白，Mohammad Saad Farooq和Giorgos C. Karakousis团队开展了这项回顾性研究，旨在精确描述真实世界中临床IIB/IIC期黑色素瘤患者的复发模式和生存结局，为患者筛选和新辅助试验设计提供关键参考。他们的研究成果发表在权威期刊《Annals of Surgical Oncology》上。

本研究主要采用了回顾性队列分析的研究方法。研究人员从美国宾夕法尼亚大学医疗系统（Hospital of the University of Pennsylvania）收集了2006年至2019年间诊断为临床IIB/IIC期黑色素瘤并接受治疗的229例患者的医疗记录。通过系统分析这些患者的临床病理特征、治疗经过和随访数据，重点关注无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）和复发模式等关键结局指标。统计分析方法包括生存分析（如Kaplan-Meier法）和风险因素识别（如Cox回归模型），以评估各因素对复发风险的影响。

复发模式与生存结局

通过中位随访时间的观察，研究人员计算出该队列的2年无复发生存率（RFS）为69%。这意味着在手术后两年内，有近三分之一的患者经历了疾病复发。进一步分析发现，总体上有44%的患者在随访期间出现了复发，其中值得关注的是，有64%的复发事件发生在术后2年内。这一发现强调了临床IIB/IIC期黑色素瘤患者术后前两年是复发的高峰期，也提示了新辅助或辅助治疗干预的最佳时间窗口可能就在围手术期。

淋巴血管侵犯的预测价值

多因素分析揭示了一个重要的临床病理预测因子：术前存在的淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）与显著增加的复发风险相关。存在LVI的患者复发风险比那些没有LVI证据的患者高出数倍。这一发现具有直接的临床意义，因为LVI通常可以通过诊断性活检标本进行评估，无需等待最终的手术病理结果。因此，LVI可作为临床决策早期识别高风险患者的一个实用指标。

与新辅助治疗数据的初步比较

研究者将本回顾性队列的结果与正在进行的新辅助免疫治疗试验数据进行了初步比较。他们引用了一项二期临床试验（NCT03757689）的初步结果，该试验在临床IIB/IIC期黑色素瘤患者中评估了单剂量新辅助派姆单抗（pembrolizumab）的疗效，报告的2年RFS达到了84%。与此相比，本研究中未接受新辅助治疗的历史队列的2年RFS为69%，这一差异暗示了新辅助免疫治疗可能带来的生存获益，也为未来更大型的随机对照试验提供了假设生成的基础。

未来展望与生物标志物探索

文章还提及了另一项正在进行中的临床试验Neo ReNi II（NCT05418972），该试验正在评估新辅助瑞拉利姆单抗（relatlimab）联合纳武单抗（nivolumab）在临床IIB/IIC期黑色素瘤患者中的效果。除了临床疗效数据，未来的研究方向将深入探索治疗过程中的生物标本，旨在发现能够预测治疗反应的生物标志物。例如，研究人员计划分析系统性循环以及前哨淋巴结微环境中的免疫标记物。这种探索至关重要，因为目前用于III期黑色素瘤的病理缓解评估标准（如病理完全缓解）在临床II期患者中的适用性有限，这些患者没有宏大的淋巴结转移病灶可供评估。发现可靠的生物标志物将最终实现新辅助/辅助免疫治疗的个性化选择和优化。

本研究通过对一个相对大型的单中心队列进行深入分析，首次系统性地描绘了纯粹基于临床分期的IIB/IIC期黑色素瘤患者的自然复发史和生存结局。研究确认了这一患者群体存在着显著的复发风险，特别是术后头两年内。更重要的是，它识别出淋巴血管侵犯（LVI）作为一个易于在术前获得的强预测因子，这为在临床决策早期（即获得完整手术病理信息之前）识别高风险患者提供了切实可行的工具。

研究所报告的69%的2年无复发生存率为未来所有针对临床IIB/IIC期黑色素瘤的新辅助免疫治疗试验设定了一个重要的历史比较基准。当新辅助试验报告其RFS数据时，本研究提供的基准数据将有助于初步判断新策略是否带来了有临床意义的改善。此外，研究强调的复发时间分布（大部分在2年内）也为设计合理的临床试验终点（如2年RFS）提供了依据。

从更广阔的视角看，这项研究代表了黑色素瘤治疗向更精准、更前移模式转变的重要一步。它论证了在即使没有病理淋巴结阳性证据的高危早期患者中，积极干预的必要性，并为如何最佳地选择干预对象和时机提供了数据支持。随着新辅助免疫治疗在黑色素瘤及其他实体瘤中证据的不断积累，像Farooq和Karakousis博士的这类研究，通过夯实我们的理解基础，正在推动着肿瘤治疗范式的革新，最终目标是让每一位患者都能在正确的时间获得最有效的治疗。