揭示严重过敏性休克的决定因素——基于大型全国住院数据库的聚类分析

《Journal of Allergy and Hypersensitivity Diseases》：Unraveling determinants of severe anaphylaxis — A cluster analysis from a large national hospitalization database

　　JAK抑制剂通过靶向JAK1/STAT6通路在过敏性疾病中展现高效性，如特应性皮炎1周内缓解瘙痒和皮损，但对心血管和癌症风险需警惕。未来需优化特异性以减少副作用。

　　### JAK抑制剂在过敏治疗中的应用与发展

在过去的十年中，Janus激酶（JAK）抑制剂作为一种新的治疗类别，逐渐成为治疗过敏的潜在手段。随着遗传学研究的深入以及对过敏病理生理机制的理解不断加深，JAK1和其下游信号转导子和转录激活子6（STAT6）被确认为过敏治疗中的主要靶向通路。这一发现促使了多种JAK抑制剂在特应性皮炎（atopic dermatitis）等疾病中的应用，并推动了针对JAKs和脾酪氨酸激酶（SYK）的双重抑制剂（如gusacitinib）的研发。此外，JAK抑制剂在食物过敏的动物模型和哮喘的人类治疗中也显示出良好的效果。然而，由于其可能引发的严重心脏事件和癌症风险，2023年FDA对JAK抑制剂添加了警告标签。因此，进一步研究其在过敏治疗中的安全性和有效性，特别是在与糖皮质激素使用及特定风险因素的关系上，显得尤为重要。

#### 从基础研究到药物开发的漫长旅程

从最初的目标识别到药物候选物的合理开发，再到其作为新药的临床应用，这一过程往往需要数十年的时间，包括多个监管阶段。以JAK抑制剂为例，其从发现到被批准用于治疗风湿性疾病，耗时约二十年。这一过程可以分为几个阶段：首先是预发现阶段，通过基础研究和临床观察来确定潜在的治疗目标；其次是药物发现阶段，开发能够有效调节目标蛋白的治疗药物，同时考虑其活性和选择性；接下来是临床前研究，包括计算机模拟、体外实验和体内动物模型的评估；然后是临床试验阶段，通过人体试验来验证药物的安全性和有效性；最后是上市后的监测阶段，以确保药物在实际应用中的长期安全。

在预发现阶段，基础研究起到了关键作用。1980年代末期，澳大利亚的Wilks利用聚合酶链反应（PCR）技术，结合退化的寡核苷酸（oligonucleotides），成功放大了保守的酪氨酸激酶结构域，从而发现了JAK1和JAK2这两个新的酪氨酸激酶序列。这些序列最初被描述为“另一种激酶”，直到后来因其具有双面的结构特征（类似希腊神话中的双面神Janus）而被重新命名为“Janus激酶”。随着研究的深入，TYK2和JAK3也被加入到JAK家族中。这些激酶在正常的生理过程中和疾病状态下都发挥着重要作用，特别是在调控细胞因子信号传递方面。JAK家族成员能够通过招募和激活信号转导子和转录激活子（STAT）因子，参与多种免疫反应和炎症过程。

#### 临床观察揭示JAK/STAT通路的重要性

在临床观察阶段，研究人员发现了一些与JAK/STAT通路相关的遗传突变，这些突变在某些疾病中具有重要作用。例如，JAK1的A634D突变与严重的嗜酸性粒细胞增多和特应性皮炎有关；JAK2的V617F突变则与髓系增殖性肿瘤有关；而JAK3的A572V和P132T突变则与免疫抑制和自身免疫疾病相关。此外，STAT3和STAT4的丧失功能（LOF）突变在Job综合征（一种原发性免疫缺陷）中被观察到，该综合征表现为IgE水平升高、皮肤感染和严重的过敏表型。通过全基因组关联研究（GWAS），研究人员进一步确认了JAK-STAT通路在特应性皮炎、哮喘和IgE介导的过敏性疾病中的关键作用。特别是JAK1和STAT6，它们的调控被认为对减少过敏反应至关重要。

#### JAK抑制剂的机制与过敏病理生理学的关联

JAK抑制剂的作用机制主要基于它们对JAK家族成员的抑制。当细胞因子与特定受体结合时，受体会发生二聚化，并在中段区域发生自磷酸化。随后，JAK分子被招募并介导受体N端的磷酸化，形成一个供STATs结合的位点。STATs在这一位点被JAKs磷酸化，从而能够形成同源或异源二聚体，并进入细胞核启动转录反应。值得注意的是，尽管JAKs和STATs可以被相同的细胞因子激活，但不同的STATs具有不同的生物学效应。例如，STAT6在调节IgE转换和肥大细胞激活方面起着关键作用，而JAK1则在控制TSLP和TH2细胞介导的过敏反应中发挥核心作用。

在过敏的病理生理过程中，JAK抑制剂通过阻断这些信号通路，能够有效抑制炎症反应、免疫细胞的激活以及相关症状的产生。例如，在食物过敏模型中，JAK1/2抑制剂ruxolitinib被发现能够有效控制过敏反应，包括减少腹泻和过敏性休克的发生。在人体研究中，JAK1抑制剂abrocitinib被证明可以减少花生过敏患者的肥大细胞激活、记忆T细胞激活和细胞因子分泌，这表明JAK抑制剂在过敏治疗中的潜力。

#### 药物发现阶段的进展

在药物发现阶段，JAK抑制剂的研发取得了显著进展。研究人员利用计算机模拟和晶体结构分析，设计出具有高度选择性的JAK抑制剂。这些抑制剂主要通过竞争性结合ATP结合位点来发挥作用，这一位点在JAK家族成员中高度保守，因此不同的JAK抑制剂表现出不同的选择性。例如，baricitinib主要针对JAK1/2，而abrocitinib则对JAK1具有更高的选择性。此外，一些JAK抑制剂还表现出对非JAK酪氨酸激酶（如SYK和LCK）的抑制作用，这可能带来额外的治疗效果或副作用。

为了提高药物发现的效率，研究人员开发了多种虚拟筛选工具，这些工具能够通过计算机模拟快速筛选出具有潜在治疗价值的化合物。例如，Glide（Schr?dinger公司开发的计算对接软件）已被广泛应用于JAK抑制剂的筛选过程中。虚拟筛选不仅减少了实验工作量和成本，还能够克服实验中常见的困难，如化合物的溶解性、蛋白的可获得性以及安全性评估等。此外，虚拟筛选还能够提供早期的药代动力学（pharmacokinetic）和药效学（pharmacodynamic）数据，帮助研究人员优化药物设计。

#### 临床试验与疗效评估

在临床试验阶段，JAK抑制剂在多种过敏相关疾病中表现出良好的疗效。例如，在特应性皮炎的治疗中，口服JAK抑制剂如baricitinib、upadacitinib和abrocitinib已被批准使用，而ruxolitinib和delgocitinib则被批准用于局部治疗。这些药物在临床试验中被证明能够有效减少皮炎的疾病活动、瘙痒、皮肤疼痛，并改善睡眠质量和生活质量。其中，upadacitinib在口服JAK1抑制剂中表现出更强的疗效，但同时也伴随着更多的副作用，如痤疮和带状疱疹的复发。

在哮喘的治疗中，JAK1抑制剂GDC-0214和GDC-4379被用于双盲、随机试验，结果显示它们能够有效降低呼出一氧化氮（FeNO）水平，从而减少气道炎症。这些药物的常见副作用包括上呼吸道感染、喉咙痛和头痛，但尚未发现严重的副作用。此外，一些研究还表明，JAK抑制剂能够减少嗜酸性粒细胞和CCL17的水平，这些是过敏反应中的关键生物标志物。

#### 安全性问题与监管建议

尽管JAK抑制剂在过敏治疗中表现出良好的疗效，但其安全性问题也引起了广泛关注。2023年，FDA对JAK抑制剂添加了警告标签，主要是基于风湿性疾病（如类风湿性关节炎，RA）患者中出现的严重心脏事件和癌症风险。ORALSURV研究显示，JAK抑制剂在RA患者中的安全性和有效性不如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，尤其是在老年吸烟者中，其心血管事件和癌症风险显著增加。因此，FDA和EMA建议，JAK抑制剂仅应在TNF抑制剂无效的情况下使用，并且在65岁以上的患者、长期吸烟者或有心血管疾病或癌症风险的患者中应谨慎使用。

然而，对于过敏患者而言，这些风险因素可能有所不同。例如，过敏患者通常较年轻，且使用糖皮质激素作为一线治疗，这可能影响JAK抑制剂的安全性。因此，需要进一步研究JAK抑制剂在过敏治疗中的安全性，特别是在与糖皮质激素联合使用时的相互作用。此外，一些研究还表明，JAK抑制剂可能会影响某些过敏相关的检测，如皮肤点刺试验和斑贴试验，这可能导致假阴性结果，因此在使用JAK抑制剂时，需要对这些检测方法进行调整或重新评估。

#### 实用性考虑与未来方向

在实际应用中，JAK抑制剂的使用需要考虑多个因素。首先，这些药物的副作用需要被充分评估，包括上呼吸道感染、带状疱疹、痤疮、头痛、恶心和腹泻等。其次，JAK抑制剂的使用可能会影响某些过敏相关的检测，如皮肤点刺试验和斑贴试验，这可能导致假阴性结果，因此在使用这些药物时，需要对检测方法进行调整或重新评估。此外，由于缺乏人类数据，JAK抑制剂在妊娠和哺乳期间的使用应谨慎，建议在使用前进行妊娠测试。

未来的研究方向包括开发更具选择性的JAK抑制剂，以减少对非靶点的抑制，从而降低潜在的副作用。此外，制定个体化的使用指南，以确保JAK抑制剂在不同患者群体中的安全性和有效性。同时，与传统治疗手段和生物制剂的比较研究也显得尤为重要，以确定JAK抑制剂在过敏治疗中的最佳应用方式。

#### 结论

JAK抑制剂在过敏治疗中展现出了广阔的应用前景，尤其是在特应性皮炎和哮喘等疾病中。然而，其安全性问题仍然需要进一步研究，特别是在长期使用和与其他药物的相互作用方面。通过不断优化药物设计、制定个体化的使用指南以及进行更深入的临床研究，JAK抑制剂有望成为过敏治疗的重要工具。同时，其在过敏特异性免疫治疗中的应用也值得期待，这可能为难治性过敏提供新的治疗策略。