上皮细胞源性Lumican调控生命早期气道疾病中的细胞外基质动态

　　本研究针对LRBA缺陷与CTLA-4功能不全两种罕见免疫失调疾病，通过多组学方法系统探索了阿巴西普治疗的免疫调节机制。研究发现该治疗可逆转T/B细胞异常分化、抑制自身反应性免疫，并揭示CD28/TCR信号增强及检查点分子代偿性上调等新机制，为个性化治疗提供关键靶点。

　　

在免疫学领域，原发性免疫失调疾病始终是临床治疗的难点。其中，LRBA（Lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor，脂多糖反应性米色锚蛋白）缺陷与CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）功能不全是两种罕见却极具代表性的疾病。二者均因CTLA-4蛋白的稳态维持机制受损而引起严重免疫失衡。CTLA-4作为一种关键的抑制性检查点分子，在维持免疫耐受、防止过度免疫应答中扮演着核心角色。尽管临床上已广泛应用阿巴西普（一种CTLA-4–Ig融合蛋白）进行治疗，但其具体作用机制及系统性免疫调节效果仍不明确，这限制了更精准、个性化治疗策略的发展。

为此，Marmara大学儿科过敏与免疫科的Mehmet Cihangir Catak等研究人员开展了一项综合性多组学研究，旨在系统揭示阿巴西普对LRBA缺陷和CTLA-4功能不全患者的免疫修复机制。该研究近日发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》，为这类疾病的机制研究与临床干预提供了新的见解。

研究团队整合了纵向流式细胞术、靶向转录组测序、单细胞RNA测序及血浆蛋白质组学等多种技术手段，对接受阿巴西普治疗的患者进行了多时间点的动态监测。队列样本来源于Marmara大学医院收治的确诊患者。

研究结果部分，通过一系列精细的实验设计与分析，得出以下结论：

背景：

LRBA缺陷与CTLA-4功能不全均导致CTLA-4蛋白稳定性下降，进而引发多重免疫病理现象，包括效应T细胞过度活化、自身抗体产生及炎症介质释放，但阿巴西普治疗的确切免疫调节机制尚未被系统阐明。

目的：

本研究旨在通过整合多组学方法，全面评估阿巴西普对两种疾病患者免疫系统的影响，探索新的免疫致病机制与治疗靶点。

方法：

结合纵向免疫表型分析、转录组与蛋白质组技术，研究人员在单细胞水平和系统层面追踪了阿巴西普治疗后的免疫动态变化。

结果：

研究显示，阿巴西普治疗显著提高了胸腺输出功能，促进初始T细胞与B细胞的扩增，同时减少记忆T细胞亚群、CD4⁺ T细胞的细胞因子生成以及自身反应性B细胞。多组学分析进一步揭示，在CTLA-4功能不全背景下，存在CD28与T细胞受体（TCR）信号通路的异常增强，以及LAG3、TIGIT、ADORA2A、VSIR、HAVCR2等多种抑制性检查点分子的代偿性上调。血浆蛋白质组检测证实炎症介质如CHI3L1（几丁质酶3样蛋白1）、CXCL13（C-X-C motif趋化因子13）和CSF1（集落刺激因子1）的表达升高。值得关注的是，阿巴西普治疗后，上述多数异常转录本和蛋白表达得以逆转，其中淋巴细胞来源的基因特征恢复正常程度高于髓系细胞。研究还发现，LRBA缺陷患者相较于CTLA-4功能不全患者表现出更严重的免疫失调，并鉴定出可区分两种疾病的共有及特异性分子标志。单细胞RNA测序结果验证了阿巴西普对检查点分子表达紊乱及淋巴–髓系细胞中炎症相关基因的纠正作用。

结论：

阿巴西普可有效修复LRBA缺陷与CTLA-4功能不全中的关键免疫回路。该研究不仅深化了对疾病机制的理解，也为开发新的治疗策略和个性化干预方法提供了系统级依据。

这项研究的意义在于，首次通过多模态、系统级的数据整合，揭示阿巴西普在免疫重建中的多层次作用机制，为罕见免疫疾病的精准治疗开辟了新路径。