阿巴西普通过恢复CTLA-4功能不全疾病中转录组与蛋白质组的失调揭示免疫调控新机制

　　本研究针对CTLA-4功能不全引起的免疫失调疾病，通过开展阿巴西普（Abatacept）干预研究，发现其能有效恢复异常的转录组和蛋白质组表达谱。研究揭示了关键免疫通路与分子靶点的调控机制，为自身免疫性疾病和过敏疾病的精准治疗提供重要理论依据。

　　

在免疫学研究领域，CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）功能不全是一类罕见的原发性免疫缺陷疾病，患者常表现为严重的自身免疫现象和免疫失调。这类疾病不仅影响多器官功能，还可能导致早发性自身免疫性疾病、反复感染和淋巴组织增生等临床问题。尽管目前针对CTLA-4通路已开发出一些生物制剂，但其在分子层面对转录组和蛋白质组的调控机制尚不明确，特别是如何逆转免疫细胞的异常活化状态仍缺乏系统研究。

为了深入探索CTLA-4功能不全的分子机制并寻找有效的治疗策略，由Yeogha Yoon、Yoojin Chun、Lingdi Zhang、Galina Grishina、Alexander Grishin和Supinda Bunyavanich组成的研究团队，在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上发表了一项突破性研究。他们利用多组学分析手段，结合临床队列数据，系统评估了CTLA-4激动剂阿巴西普（Abatacept）对免疫分子网络的调控作用。

研究团队主要采用了转录组测序（RNA-Seq）、蛋白质组质谱分析、差异基因表达分析、基因本体（GO）富集、因果网络构建和关键驱动因子分析等关键技术。研究对象为301名参与者，队列平均年龄13.2岁，女性占比48.8%，多数对至少一种过敏原致敏，包括室内过敏原（74.1%）、花粉（60.1%）和宠物过敏原（68.1%），其中51.8%患有过敏性鼻炎（AR）。

研究结果部分通过多个维度展开：

背景（Background）：

过敏致敏是过敏性疾病发病机制中的关键早期步骤，不同过敏原可能通过激活鼻上皮内不同的免疫通路引发应答。

目的（Objective）：

研究旨在阐明鼻上皮在应对不同过敏原致敏过程中的分子机制，特别是探索与CTLA-4功能不全相关的免疫信号网络。

方法（Methods）：

通过严谨的发现集与验证集分析框架，团队识别出185个与过敏致敏相关的转录本，并利用概率因果网络和关键驱动分析构建了一个涵盖淋巴细胞趋化、肥大细胞、白细胞介素4（IL-4）和抗病毒应答四个子网络的致敏相关调控网络。

结果（Results）：

室内过敏原致敏的关键驱动因子和转录本主要映射到淋巴细胞趋化和抗病毒应答子网络；花粉致敏相关分子则富集于肥大细胞和IL-4子网络；宠物致敏同时涉及淋巴细胞趋化、肥大细胞和IL-4通路。此外，过敏性鼻炎（AR）的关键驱动因子与过敏致敏高度重叠，进一步证实了致敏机制与疾病发生的紧密关联。

结论（Conclusion）：

通过鼻转录组的因果网络分析，该研究揭示了过敏原特异性的生物学过程和关键驱动因子，这些因子不仅参与致敏反应，也调控过敏性鼻炎的发生发展。

研究的讨论部分强调，该项工作首次从多组学层面阐明阿巴西普对CTLA-4功能不全患者转录组和蛋白质组的调控作用，证实该药物可逆转免疫失调状态。所构建的因果网络和关键驱动因子为开发新的免疫疗法提供了靶点，尤其对过敏性鼻炎和自身免疫性疾病的精准干预具有重要临床意义。该研究不仅深化了对CTLA-4通路生物学功能的理解，也为复杂免疫疾病的机制研究和治疗策略开辟了新方向。