Brg1印记染色质状态调控ILC2效应与记忆代谢以加剧过敏性肺部炎症

　　本研究聚焦于过敏性气道炎症中ECM重塑的未明机制，通过空间转录组学与显微成像技术，揭示了PSW与SA患儿及HDM暴露新生鼠模型中胶原紊乱与lumican上调的关键作用，为靶向气道重塑提供新视角。

　　

在儿童呼吸系统疾病领域，学龄前喘息（PSW）和学龄期哮喘（SA）始终是困扰临床医生与科研人员的重大挑战。这些疾病不仅严重影响患儿的生活质量，其背后隐藏的气道重塑（airway remodelling）病理特征更是导致肺功能长期受损的关键。尽管人们早已观察到肺功能改变、细胞外基质（ECM）组成变化与气道结构重塑之间存在关联，但驱动这一过程的分子机制至今仍笼罩在迷雾之中。特别是在生命早期，气道是如何一步步走向病理性重塑的？哪些关键分子在背后推波助澜？这些问题亟待解答。

为了揭开这些谜团，由Franz Puttur、William J. Traves和Minerva G. Martin等领衔，Clare M. Lloyd教授团队在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上发表了一项开创性研究。他们巧妙地整合了多种前沿技术，旨在阐明PSW和SA中气道ECM格局改变的驱动机制，并在屋尘螨（HDM）暴露的新生小鼠模型中动态追踪ECM的变化。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法：首先，他们利用空间转录组学（Spatial Transcriptomics）技术，对1-16岁PSW和SA患儿的支气管活检组织进行了高分辨率基因表达分析，精准定位了疾病特异性的转录变化区域。其次，结合共聚焦显微镜（Confocal Microscopy）和二次谐波产生显微镜（Second Harmonic Generation Microscopy），对患儿组织样本和HDM暴露的新生小鼠肺部进行了多维度成像，从形态学和超结构层面揭示了ECM的组成与组织状态。这些技术的联合应用，使得团队能够同时在转录组、蛋白表达和超微结构三个层面上，对疾病过程中的ECM重塑进行系统解析。

研究结果

背景

团队首先明确了研究背景：气道重塑是PSW和SA的突出病理特征，但其形成机制未知。

目标

研究目标是探究PSW（1-5岁）和SA（6-16岁）患儿气道ECM格局改变的机制，并在HDM暴露的新生小鼠模型中追踪ECM动态变化。

方法

通过应用空间转录组学、共聚焦和二次谐波成像技术，研究人员分析了患儿支气管活检组织和HDM暴露小鼠肺部，以揭示过敏性气道炎症期间的转录、表型和结构性ECM相关变化。

结果

空间转录组分析显示，在PSW和SA患儿气道中，成纤维细胞富集区域出现了纤维状胶原-I、-II、-III和基底膜胶原-VI的基因表达上调。在HDM暴露的新生小鼠肺内，同样观察到支气管周围区域胶原-III和胶原-VI沉积增加，且胶原纤维排列呈现显著紊乱。这种胶原紊乱现象在患儿气道中也得到证实，并伴随着支气管上皮细胞来源的lumican（一种富含亮氨酸的蛋白聚糖）产生增加。Lumican在患儿和模型小鼠的气道中均显著上调。体外功能实验进一步证实，lumican能直接改变原代健康气道成纤维细胞的功能，促进其增殖和胶原产生。

结论

研究结论表明，团队揭示了一个先前未知的机制：胶原相关的表型和几何变化在生命早期气道重塑中扮演关键角色，并鉴定出lumican是PSW和SA中与胶原组织密切相关的重要重塑因子。

这项研究的结论和讨论部分强调，其发现具有多重重要意义。首先，它首次在分子和结构水平上将胶原网络的紊乱与儿童早期哮喘的气道重塑直接联系起来，为理解疾病病理生理提供了新框架。其次，鉴定出lumican这一由上皮细胞产生、能直接调控成纤维细胞功能的关键分子，揭示了上皮-间质互斥（EMC）在驱动重塑中的核心作用，为开发靶向治疗策略（例如抑制lumican功能或信号通路）提供了潜在的创新靶点。最后，研究中所建立的多组学、多物种的研究方法学，为未来探索其他慢性炎症性疾病中的组织重塑机制树立了典范。总之，该研究不仅深化了对过敏性气道疾病的认识，更开辟了通过干预ECM重塑来改善儿童哮喘预后的全新道路。