阿巴西普通过多组学整合策略重塑LRBA缺陷与CTLA-4功能不全患者的免疫稳态机制研究

　　本研究针对LRBA缺陷与CTLA-4功能不全两种罕见免疫失调疾病，通过整合纵向流式细胞术、单细胞转录组与血浆蛋白质组学技术，揭示阿巴西普治疗可显著提升胸腺输出功能、逆转T/B细胞异常分化状态，并发现CD28/TCR信号过度活化及多种抑制性检查点分子（LAG3/TIGIT/ADORA2A等）代偿性上调的新机制。研究成果为精准免疫干预提供关键理论依据。

　　

在原发性免疫缺陷疾病研究领域，脂多糖应答锚蛋白缺陷（LRBA deficiency）与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4功能不全（CTLA-4 insufficiency）是两种罕见却至关重要的免疫调控紊乱疾病。这两种疾病均源于关键免疫检查点分子CTLA-4的功能受损，导致免疫系统刹车失灵，进而引发自身免疫现象、严重感染及多器官损伤。尽管CTLA-4-Ig融合蛋白（阿巴西普）已被证实对患者具有临床疗效，但其如何从分子层面重塑免疫稳态的机制仍如迷雾般未被揭示。

为破解这一科学谜题，由Mehmet Cihangir Catak、Naz Surucu及Feyza Bayram Catak等来自多国的研究者组成的团队，在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表了开创性研究。他们采用系统生物学视角，整合多组学技术深度解析阿巴西普治疗的免疫调节机制，不仅为个体化治疗提供新依据，更拓展了免疫检查点调控的理论边界。

本研究主要运用四大关键技术：纵向流式细胞术动态监测免疫细胞亚群变化；靶向转录组学与单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析基因表达谱；血浆蛋白质组学量化炎症介质水平；所有分析均基于接受阿巴西普治疗的LRBA缺陷与CTLA-4功能不全患者队列的生物学样本展开。

研究结果通过多维度数据揭示阿巴西普的深度免疫调节作用：

背景

研究确认两种疾病存在CTLA-4信号通路缺陷，导致抑制性免疫检查点功能丧失，进而引发免疫稳态失衡。

目的

研究旨在通过多组学整合策略阐明阿巴西普对免疫系统的重塑机制。

方法

采用流式细胞术、转录组学、scRNA-seq及蛋白质组学技术对治疗前后样本进行系统分析。

结果

阿巴西普治疗后，患者胸腺输出功能显著增强，初始T细胞与B细胞数量扩增，而记忆T细胞亚群、CD4⁺ T细胞因子分泌及自身反应性B细胞则明显抑制。分子层面研究发现CD28共刺激信号与T细胞受体（TCR）信号通路过度活化，同时多种代偿性抑制性检查点（包括LAG3、TIGIT、ADORA2A、VSIR、HAVCR2）表达上调。蛋白质组检测证实炎症相关因子CHI3L1、CXCL13、CSF1显著升高。值得注意的是，阿巴西普治疗后上述异常转录本和蛋白表达大多得以逆转，且淋巴细胞来源的基因特征较髓系细胞表现出更显著的正常化趋势。此外，研究还识别出LRBA缺陷相较于CTLA-4功能不全具有更严重的免疫失调表型及特异性分子标志。scRNA-seq进一步验证了阿巴西普对淋巴系和髓系细胞中检查点分子及炎症相关基因的广泛调控作用。

结论

阿巴西普可有效修复LRBA缺陷与CTLA-4功能不全中的核心免疫回路。该研究不仅揭示此前未知的免疫致病机制，如代偿性检查点上调及炎症介质网络紊乱，也为发展靶向治疗策略提供理论支持。通过多组学整合分析，研究者成功区分疾病特异性与共享性特征，推动表型导向的精准治疗进程。

讨论

本研究从系统层面阐释了阿巴西普的治疗机制，突出其恢复免疫平衡的双重作用：既直接补充CTLA-4功能，又逆转代偿性免疫异常。发现的差异表达基因为疾病分型及疗效预测提供潜在生物标志物。此外，髓系细胞相关信号的残留异常提示需进一步探索靶向髓系免疫的联合治疗策略。该成果为罕见免疫性疾病的机制研究与临床干预树立了多组学整合分析的范式。