综述：Sigma-1受体配体用于中枢神经系统癌症治疗

　　本综述系统探讨了Sigma-1受体作为中枢神经系统（CNS）癌症治疗新靶点的潜力。通过分析多种神经活性药物（如haloperidol、fluoxetine等）对自噬（autophagy）的调控作用及其抗癌活性，为克服血脑屏障（BBB）穿透性和多药耐药性提供了创新思路，具有重要的临床转化价值。

　　

Abstract

开发新型高效抗癌药物仍面临重大挑战，主要源于传统疗法的非特异性、癌细胞多药耐药性的产生趋势，以及药物难以穿透中枢神经系统（CNS）癌症中的特殊屏障如血脑屏障（BBB）。将已获批药物重新用于新治疗领域（药物重定位）成为一种以更低成本、更短时间应对这些挑战的有效策略。Sigma受体（尤其是Sigma-1亚型）在CNS中广泛分布，此前主要在神经退行性疾病和疼痛研究领域受到关注。尽管在多种癌症中过度表达，其在癌症治疗中的潜力长期被忽视。Sigma受体通过调控细胞存活、增殖和分化成为有吸引力的治疗靶点。越来越多证据表明，Sigma-1受体与自噬（这一在癌症发展中至关重要的过程）的调控密切相关。多种神经活性药物（包括haloperidol、rimcazole、fluoxetine和donepezil）作为Sigma受体配体，可能具有抗癌效应。本综述通过分析这些药物的自调节活性、抗癌作用及Sigma受体相关机制，探讨了它们治疗癌症（尤其是CNS癌症）的潜力。

研究背景与挑战

中枢神经系统癌症的治疗受限于血脑屏障的存在和肿瘤细胞的异质性。常规化疗药物难以有效穿透BBB，且易引发多药耐药（MDR）。Sigma-1受体作为一种分子伴侣蛋白，在多种肿瘤细胞中高表达，参与钙离子信号传导、内质网应激应答和线粒体功能调控，但其在肿瘤生物学中的作用尚未被充分探索。

Sigma受体与自噬的调控机制

自噬作为细胞代谢稳态的关键过程，在肿瘤发生发展中具有双重作用：既可抑制早期肿瘤形成，又可促进晚期肿瘤存活。研究表明，Sigma-1受体配体可通过调节内质网-线粒体接触点（MAMs）影响自噬流。例如haloperidol可诱导自噬相关基因（如LC3-II和Beclin-1）表达，促进癌细胞凋亡；而fluoxetine通过抑制mTOR通路增强自噬活性，进而抑制胶质瘤细胞增殖。

神经活性药物的抗癌潜力

多项临床前研究证实，Sigma配体类药物具有直接抗肿瘤效应：

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  Haloperidol（一种抗精神病药物）在体外实验中显著抑制胶质母细胞瘤细胞增殖，并增强Temozolomide（TMZ）的化疗敏感性

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  抗抑郁药fluoxetine可通过Sigma-1受体依赖途径诱导乳腺癌细胞G₀/G₁期阻滞

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  Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂）与Sigma-1受体的高亲和力结合，可抑制黑色素瘤细胞迁移

  这些药物同时具备良好的BBB穿透能力，为CNS癌症治疗提供了独特优势。

临床转化前景与挑战

虽然Sigma受体配体的抗癌作用在体外和动物模型中得到验证，但其临床转化仍面临剂量优化、毒副作用评估以及与其他靶向药物的协同作用等挑战。特别需要注意的是，某些Sigma配体（如haloperidol）在大剂量使用时可能引起锥体外系症状，需通过结构修饰开发选择性更高的衍生物。

结论

基于Sigma受体的药物重定位策略为CNS癌症治疗提供了新方向。通过系统研究现有神经活性药物对Sigma受体-自噬通路的调控机制，有望加速开发具有双重作用（神经调节与抗肿瘤）的新型治疗方案，最终改善预后并降低治疗成本。